霍福濤，李 需

（1.山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院影像科，山東 煙臺 264000；2.山東省腫瘤防治研究院放射物理技術(shù)科，山東 濟南 250117）

CT成像的先決條件是組織間的密度差異，為增加這種差異，多數(shù)情況下需行增強掃描。隨著CT的普及，CT增強掃描的安全性愈來愈受到關(guān)注。如何降低對比劑的腎毒性、避免對比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）的發(fā)生，以及如何為腎功能不全患者選擇合適的對比劑等都需進一步研究。

1 對比劑的定義及特性

對比劑是為增強影像觀察效果而注入（服用）到人體組織或器官的化學(xué)制品。目前，影像學(xué)檢查使用的靜脈內(nèi)注射水溶性對比劑主要為碘制劑，通常用于X線檢查、介入放射學(xué)診療及CT增強掃描中；MRI增強掃描主要采用釓對比劑［1-2］。

對比劑對血流動力學(xué)的影響主要表現(xiàn)為降低心輸出量和心肌收縮力、提高肺動脈壓和血漿容量，并可引起心臟的傳導(dǎo)性變化。其基本原理是對比劑可誘發(fā)釋放組胺、血清素、溶纖維蛋白酵素、血管舒緩素（激肽釋放酶）、前列腺素、白細胞三烯、補體、緩激肽等血管活性物質(zhì)的釋放［3-5］。理想對比劑應(yīng)具有水溶性、化學(xué)和熱穩(wěn)定性、生物學(xué)惰性（無抗原性）、低黏度、低滲或等滲、選擇性排泄（經(jīng)腎臟排泄等）、安全、廉價等特性。

2 CT增強掃描對比劑的使用現(xiàn)狀和分類

理想的CT增強掃描對比劑應(yīng)具備含碘量高、對比度清晰、毒性低、不良反應(yīng)少，以及排泄迅速等特點，目前所用對比劑均是由3個碘原子分別在苯環(huán)的2、4、6位基團替換苯甲酸在三碘苯環(huán)的基礎(chǔ)上改進而成。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)，臨床使用的血管內(nèi)對比劑可分為4類：離子型單體、離子型二聚體、非離子型單體和非離子型二聚體。這4類對比劑不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性決定了其不同的滲透壓、化學(xué)毒性和離子毒性。對比劑的理化特性主要包括：碘含量、滲透壓、離子性、聚合度［6］。

3 滲透壓、血漿滲透壓與對比劑滲透壓

滲透壓是溶液中的溶質(zhì)所具有的吸引水分子透過半透膜的力量，滲透壓大小通常用滲透濃度表示，單位為mmol/L或mol/L稱為毫滲單位（mOsm/kgH2O）或滲透單位（Osm/kgH2O）。血漿滲透壓（plasma oncotic pressure，POP）主要與血漿中的鈉離子濃度有關(guān)。POP的正常值280～320 mmol/L，平均 300 mmol/L，臨床或生理實驗使用的各種溶液，滲透壓與POP相等的稱為等滲溶液，高于或低于POP則為高滲或低滲溶液。CT增強掃描使用的低滲對比劑其概念與此有所差異，這是因為臨床上最初使用的對比劑為高滲溶液，隨著生產(chǎn)技術(shù)的改進，雖然對比劑的滲透壓明顯降低，但與等滲溶液相比仍較高。盡管臨床習(xí)慣上仍稱其為低滲對比劑，但實際上名不副實，《碘對比劑使用指南（第2版）》已將其更名為次高滲對比劑［7］。

4 CIN的定義和發(fā)生率

CIN于1954年首次報道，是腎功能受損患者使用對比劑后可能產(chǎn)生的最嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致急性腎衰竭甚至死亡等嚴(yán)重后果。目前對CIN尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常認為血清肌酐（Scr）水平在5～20 mg/L或較使用對比劑前升高25%～50%或升高5～10 mg/L即可診斷［8］。歐洲泌尿生殖放射協(xié)會對比劑安全委員會將CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為注射對比劑后3 d內(nèi)，在排除其他病因前提下，Scr升高≥5 mg/L（44.2 mmol/L）或比基礎(chǔ)水平上升 25%［9-10］。

由于腎小球濾過率隨年齡的增長而降低，因此，無法準(zhǔn)確界定CIN的發(fā)生率。研究報道的發(fā)病率主要集中在2%～20%內(nèi)，CIN在總體人群中發(fā)病率不超過1%，但若合并原有腎臟功能損害，其發(fā)病率可超過5%，如同時合并糖尿病和腎功能不全時，發(fā)病率可達 19%以上［11］。

5 CIN的發(fā)生相關(guān)因素

腎功能正常時，經(jīng)腎小球濾過后的對比劑在24 h內(nèi)可全部排出體外，不會產(chǎn)生CIN。產(chǎn)生CIN最主要的因素是腎功能不全，與其他患者相比，糖尿病患者腎功能不全時發(fā)生CIN的風(fēng)險會更高。另外，脫水、嚴(yán)重的充血性心力衰竭引起的腎灌注不良、大手術(shù)、腎毒性藥物等都是引起CIN的危險因素。大劑量使用對比劑也是危險因素之一，如患者腎功能不全，少量的對比劑也可能誘發(fā)CIN。

對大部分患者來說，CIN可表現(xiàn)為一過性的Scr增加，一般在4～7 d達到高峰，然后逐漸下降到正常水平，當(dāng)Scr水平持續(xù)上升時則可能已發(fā)展為腎病的終末期。重度腎功能衰竭患者增強掃描后透析反而會加重病情，除非利大于弊，否則不宜行CT增強掃描。

CIN的發(fā)生主要原因包括以下3個方面：腎髓質(zhì)缺血、活性氧的產(chǎn)生及對腎小管的直接毒性［12］。對比劑腎毒性的產(chǎn)生可能源于其對血流動力學(xué)的干擾、對腎小管內(nèi)液體量及成分的影響，以及對腎小球和腎小管的直接毒性［8，13-15］。

目前，多推薦使用低滲（2～3倍）或等滲對比劑，但進一步降低滲透壓并不會有更好的耐受性。腎臟內(nèi)接近髓質(zhì)的位置滲透壓高達1 200 mOsm/kgH2O，易發(fā)生CIN的區(qū)域滲透壓為400～600 mOsm/kgH2O。低滲對比劑滲透壓為400～600 mOsm/kgH2O，雖然相對于血漿來說是高滲的，但在腎臟中相當(dāng)于等滲或稍高滲，可減少腎小管的重吸收，產(chǎn)生利尿作用，使得腎小管中的對比劑得到稀釋，從而保護腎小管。而滲透壓更低的等滲對比劑相對于血漿是等滲的，卻低于腎臟內(nèi)的滲透壓，會加重腎小管的重吸收，使得腎小管中的對比劑變得黏稠，不利于保護腎臟。

雖然早期的Meta分析［16-17］顯示，等滲的碘克沙醇CIN的發(fā)病率低，但是這些研究存在部分偏差，沒有包括最近的隨機對照實驗組。Reed等［18］通過對2 763例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與低滲對比劑相比，碘克沙醇并不能降低CIN的發(fā)病率，低滲對比劑的腎毒性因其種類不同而異。Seeliger等［19］對43只大鼠研究發(fā)現(xiàn)，使用碘克沙醇后大鼠尿液的黏度增加50倍。高黏度的對比劑一方面可使腎小血管中的血液黏稠，流速減慢，造成組織缺氧，另一方面腎小管內(nèi)的對比劑黏稠，容易形成栓子堵塞腎小管造成腎小管損傷。二聚體等滲對比劑比單體低滲對比劑黏度更高，對腎毒性的產(chǎn)生也起到一定的作用，但是卻被忽視［13，20-22］。

Rosovsky等［23］認為，無腎功能不全或其他危險因素的患者即使用大劑量低滲對比劑 （300 mgI/mL）檢查也是安全的，最大劑量為800 mL。Feldkamp等［24］對221例腎功能正常的患者行冠狀動脈導(dǎo)管造影檢查，并使用雙盲法進行前瞻性研究，分別使用等滲和低滲對比劑，最大量為1 000 mL，結(jié)果2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；認為在水化充足的前提下，低風(fēng)險患者使用等滲和低滲對比劑發(fā)生CIN的概率是相等的，即使糖尿病患者接受500 mL的對比劑也不會產(chǎn)生CIN。雖然傳統(tǒng)的心血管造影（非CTA）研究也顯示，腎功能不全患者對比劑用量＜［5 mL×體質(zhì)量（kg）÷Scr（mg/dL）］時極少發(fā)生 CIN，但是，迄今為止在碘對比劑的使用中仍沒有一個絕對安全閾值量，嚴(yán)重腎功能不全患者即使使用30 mL的對比劑也可能誘發(fā)CIN，因此在滿足診斷要求的前提下應(yīng)使用盡可能少的對比劑。

6 Scr與CT增強掃描

對一些CIN高風(fēng)險患者行CT增強掃描前應(yīng)測定肌酐清除率以確定其腎功能情況。若患者Scr值較高，可考慮用其他方法替代。但是，對于Scr升高的肺動脈栓塞、腎動脈栓塞或腸系膜血管栓塞疑似患者，因為心臟起搏器不能行MRI檢查時，如果血流動力學(xué)情況不好，盡管Scr升高但仍可行動脈CTA檢查。

并非所有患者都有產(chǎn)生CIN的危險，因此無需均檢測血清尿素氮和Scr值，有腎功能不全時，則需檢測，以確?；颊叩哪I功能足以應(yīng)對CT增強掃描所增加的負擔(dān)。對患者來說發(fā)現(xiàn)可以導(dǎo)致腎損害的危險因素是非常重要的，這些因素包括糖尿病、腎結(jié)石、泌尿系感染和尿路梗阻（前列腺肥大、膀胱脫垂），以及近期有大手術(shù)、脫水、心源性休克和使用氨基甙類藥物、非類固醇激素、某些化療藥物等。

7 腫瘤患者與CIN

一般來說，腫瘤患者接受影像學(xué)檢查更加頻繁，由于對腫瘤分期和療效評價均需行CT增強掃描，因此，腫瘤患者發(fā)生CIN的風(fēng)險性更大，且與其年齡、是否脫水及使用具有腎毒性的化療藥物有關(guān)［25］。特別是當(dāng)有腎功能損害和糖尿病時發(fā)生CIN的概率更高。

8 急性輸尿管梗阻患者對比劑的選擇

動物模型實驗性研究顯示：急性輸尿管梗阻24 h以上可引起腎髓質(zhì)血流減少和腎小管的器質(zhì)性損害［26］。使用對比劑后一方面其利尿作用使腎小管內(nèi)壓力、腎間質(zhì)壓力增加導(dǎo)致腎包膜下的小血管受壓；另一方面由于對比劑的刺激誘導(dǎo)作用，使腎小血管內(nèi)的紅細胞發(fā)生集結(jié)、髓質(zhì)灌注減少導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血；此外，由于內(nèi)源性擴血管物質(zhì)NO或前列環(huán)素減少及縮血管肽的產(chǎn)生都進一步加重了腎髓質(zhì)的缺血缺氧狀態(tài)［27］。因此，急性輸尿管梗阻患者應(yīng)避免使用大劑量高滲對比劑。

9 碘與釓對比劑在影像檢查和介入診療中的聯(lián)用

目前唯一的共識是行X線、CT和MRI關(guān)節(jié)造影檢查時可以同時使用碘與釓2種對比劑，如果將這2種對比劑同時用于血管成像則需斟酌。一般來說，在增強掃描或其他靜脈內(nèi)使用時，釓對比劑不應(yīng)替代碘對比劑，這是因為即使小劑量的釓對比劑其腎毒性也不可忽視，且目前MRI圖像質(zhì)量仍然受到劑量的制約［28-29］。

10 CIN的預(yù)防

目前仍沒有治療或減輕CIN的有效方法。預(yù)防措施［2，30-31］：①針對存在 CIN 高危因素的患者進行危險分層，同時停用腎毒性藥物；②在CT增強掃描前后盡可能的水化；③選擇理化性質(zhì)均衡的對比劑，包括使用低滲或等滲非離子型對比劑替代高滲離子型對比劑；④在滿足診斷要求的前提下使用最少量的對比劑；⑤2次對比劑使用的間隔時間不小于48 h，一般為2～5 d，最近建議2次使用碘對比劑間隔時間≥14 d［7，32］；⑥鈣通道阻滯劑，增強掃描前 24 h 開始口服尼群地平 20 mg，每日 1 次，連續(xù) 3 d［22］；⑦密切監(jiān)護，出現(xiàn)急性腎損害時應(yīng)請腎臟科醫(yī)師會診，做好透析準(zhǔn)備；⑧選擇超聲和MRI平掃等其他可替代的影像檢查；⑨以下措施有待證實：增強掃描前1 h開始并連續(xù)7 h靜脈滴注1.4%碳酸氫鈉，以及使用乙酰半胱氨酸、多巴胺-1受體拮抗劑——非諾多巴、心房利鈉肽、茶堿、多巴胺等；⑩不推薦使用甘露醇、袢利尿劑（呋塞米）等藥物［27，29-33］。

血液透析和腹膜透析雖可安全清除體內(nèi)的碘和釓2種對比劑，預(yù)防CIN，但血液透析并不能使腎功能極差的患者免于CIN。另外，血液透析可引起血管活性物質(zhì)的釋放導(dǎo)致急性低血壓，同時由于激活了炎癥反應(yīng)使得腎功能進一步惡化，對已確診的CIN不推薦再安排與此有關(guān)的檢查或透析［3-4］。此外，用生理鹽水或碳酸氫鈉的擴容效果目前仍不清楚［12］。放射科醫(yī)師和臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解這些不利因素，合理使用對比劑，以降低CIN發(fā)生的風(fēng)險。

［1］中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會，中國醫(yī)師協(xié)會放射醫(yī)師分會.對比劑使用指南［J］. 中華放射學(xué)雜志，2008，42（3）：320-325.

［2］ McClennan BL.Preston M.Hickey memorial lecture.Ionic and nonionic iodinated contrast media：evolution and strategies for use［J］.AJR Am J Roentgenol，1990，155：225-233.

［3］ Wang YX，Emery CJ，Laude E，et al.Effects of radiographic contrast media on the tension of isolated small pulmonary arteries［J］.Br J Radiol，1997，70：1229-1238.

［4］ Emery CJ，F(xiàn)ang L，Laude EA，et al.Effects of radiographic contrast media on pulmonary vascular resistance of normoxic and chronically hypoxic pulmonary hypertensive rats［J］.Br J Radiol，2001，74：1109-1117.

［5］ Morcos SK.Review article：Effects of radiographic contrast media on the lung［J］.Br J Radiol，2003，76：290-295.

［6］ Briguori C.Selection of contrast media：current status of understanding［J］.G Ital Cardiol（Rome），2009，10：79-87.

［7］中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會對比劑安全使用工作組.碘對比劑使用指南（第 2 版）［J］. 中華放射學(xué)雜志，2013，47（10）：869-872.

［8］ Morcos SK.Contrast media-induced nephrotoxicity--questions and answers［J］.Br J Radiol，1998，71：357-365.

［9］張龍江，祁吉.對比劑腎?。阂粋€值得關(guān)注的問題［J］.中華放射學(xué)雜志，2007，41（8）：882-884.

［10］尤志軍，李劍，景建梅，等.CT增強掃描中對比劑腎病風(fēng)險管理［J］. 實用放射學(xué)雜志，2011，27（6）：953-958.

［11］ Thomsen HS，Morcos SK.Contrast media and the kidney：European Society of Urogenital Radiology （ESUR） guidelines［J］.Br J Radiol，2003，76：513-518.

［12］ Geenen RW，Kingma HJ，van der Molen AJ，et al.Contrast-induced nephropathy：pharmacology，pathophysiology and prevention［J］.Insights Imaging，2013，4：811-820.

［13］ Stratta P，Quaglia M，Airoldi A，et al.Structure-function relationships of iodinated contrast media and risk of nephrotoxicity［J］.Curr Med Chem，2012，19：736-743.

［14］ Seeliger E，Sendeski M，Rihal CS，et al.Contrast-induced kidney injury：mechanisms，risk factors，and prevention［J］.Eur Heart J，2012，33：2007-2015.

［15］ Wang YX，Chan P，Morcos SK，et al.The effect of radiographic contrast media on human vascular smooth muscle cells［J］.Br J Radiol，1998，71：376-380.

［16］ McCullough PA，Bertrand ME，Brinker JA，et al.A Meta-analysis of the renal safety of isosmolar iodixanol compared with low-osmolar contrast media［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48：692-699.

［17］ Jo SH，Youn TJ，Koo BK，et al.Renal toxicity evaluation and comparison between visipaque （iodixanol） and hexabrix （ioxaglate）in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography：the RECOVER study：a randomized controlled Trial［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48：924-930.

［18］ Reed M，Meier P，Tamhane UU，et al.Renal toxicity evaluation and comparison between visipaque （iodixanol） and hexabrix（ioxaglate） in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography the RECOVER study：a randomized controlled trial［J］.J Am Coll Cardiol Intv，2009，2：645-654.

［19］ Seeliger E，Becker K，Ladwig M，et al.Up to 50-fold increase in urine viscosity with iso-osmolar contrast media in the rat［J］.Radiology，2010，256：406-414.

［20］ Seeliger E，F(xiàn)lemming B，Wronski T，et al.Viscosity of contrast media perturbs renal hemodynamics［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18：2912-2920.

［21］李佳欣，任喜君，李學(xué)奇.碘對比劑黏度對微循環(huán)的影響［J］.中華放射學(xué)雜志，2012，46（7）：669-670.

［22］ Maddox TG.Adverse reactions to contrast material：recognition，prevention，and treatment［J］.Am Fam Physician，2002，66：1229-1234.

［23］ Rosovsky MA，Rusinek H，Berenstein A，et al.High-dose administration of nonionic contrast media：a retrospective review［J］..Radiology，1996，200：119-122.

［24］ Feldkamp T，Baumgart D，Elsner M，et al.Nephrotoxicity of isoosmolar versus low-osmolar contrast media is equal in low risk patients［J］.Clin Nephrol，2006，66：322-330.

［25］ Heiken JP.Contrast safety in the cancer patient：preventing contrast-induced nephropathy［J］.Cancer Imaging，2008，8：S124-S127.

［26］ Morcos SK.Ureteric obstruction and intravascular administration of contrast media：is there a risk［J］.Br J Radiol，2003，76：564-565.

［27］ Lameire NH.Contrast-induced nephropathy--prevention and risk reduction［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21：i11-i23.

［28］ Golder W.Combined use of contrast media containing iodine and gadolinium for imaging and intervention：A hitherto widely ignored topic in radiological practice［J］.Radiologe，2012，52：167-172.

［29］ Thomsen HS.How to avoid CIN：guidelines from the European Society of Urogenital Radiology［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20：i18-i22.

［30］ Reddan D，Laville M，Garovic VD.Contrast-induced nephropathy and its prevention：What do we really know from evidence-based findings［J］.J Nephrol，2009，22：333-351.

［31］ Laville M，Juillard L.Contrast-induced acute kidney injury：how should at-risk patients be identified and managed［J］.J Nephrol，2010，23：387-398.

［32］張保翠，張玉東，趙凱，等.靜脈注射碘對比劑對不同人群腎功能的影響［J］. 中華放射學(xué)雜志，2013，47（4）：335-339.

［33］ Thomsen HS.European Society of Urogenital Radiology.European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application［J］.Curr Opin Urol，2007，17：70-76.