戴正澤 黎宏斐

自發(fā)性腦出血治療進(jìn)展

戴正澤 黎宏斐

自發(fā)性腦出血(ICH)是危害最嚴(yán)重的腦卒中類型之一，目前還缺乏特異性的治療手段。近年來，隨著對ICH的深入研究，有關(guān)治療理念有了新的進(jìn)展，包括以限制血腫擴(kuò)大、減輕繼發(fā)性損傷和清除血腫等途徑減少神經(jīng)組織受損，以及通過細(xì)胞移植、神經(jīng)營養(yǎng)因子等促進(jìn)神經(jīng)再生。在這些理念指導(dǎo)下進(jìn)行的一系列臨床試驗(yàn)性治療已取得令人鼓舞的效果，雖然這些治療目前尚未被證明能獨(dú)立有效治療ICH，然而已完成的臨床研究表明，對不同ICH患者需要進(jìn)行差異性治療。將來，根據(jù)患者的病情有選擇的聯(lián)合應(yīng)用這些臨床治療，有助于提高ICH的治療效果。

腦出血；治療

自發(fā)性腦出血(intracerebral hemorrhage, ICH)約占急性腦卒中的9%～27%[1]，是死亡率最高的腦卒中類型，其發(fā)病1個月后的死亡率高達(dá)40.4%，發(fā)病1年后升高達(dá)54.7%[2]。盡管積極的ICH治療有助于降低其病死率，但是至今仍缺乏特異性的靶向治療方法[3]。近年來，隨著對ICH的深入研究，有關(guān)治療理念有了新的進(jìn)展，同時也面臨著新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將近十年來ICH治療方面取得的重要進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 限制血腫擴(kuò)大

重復(fù)CT掃描(臨床癥狀出現(xiàn)3 h內(nèi)，對ICH患者進(jìn)行首次CT掃描，其后24 h再次進(jìn)行CT掃描)發(fā)現(xiàn)高達(dá)73% ICH患者存在不同程度的血腫擴(kuò)大，并成為影響臨床預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，阻止血腫擴(kuò)大成為ICH治療的重要策略[4]。

1.1 降壓治療 由于ICH急性期血壓升高與血腫擴(kuò)大、不良預(yù)后相關(guān)[5]，因此近些年幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)觀察了急性ICH后積極降壓的安全性及有效性。急性ICH后積極降壓治療試驗(yàn)(intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT)證實(shí)了急性期積極將收縮期血壓快速降低至140 mmHg以下安全并有減少血腫擴(kuò)大的趨勢，但是否能改善患者的預(yù)后尚無定論[6]。急性ICH降壓治療試驗(yàn)(antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage，ATACH)是另一項(xiàng)降血壓治療試驗(yàn)，其預(yù)先確定了3組收縮壓標(biāo)準(zhǔn)，分別為170～200、140～170 和110～140 mmHg。研究顯示，靜脈給予尼卡地平，強(qiáng)力降壓到110～140 mmHg安全并減少了血腫擴(kuò)大風(fēng)險及神經(jīng)功能惡化，降低了住院死亡率[7]?，F(xiàn)已完成的更大樣本的INTERACT2試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)力降壓組和指南組(目標(biāo)收縮壓<180 mmHg)相比，雖然前者有減少血腫擴(kuò)大趨勢并有更多的患者發(fā)病3個月后神經(jīng)功能恢復(fù)正?；蚪咏！哺牧糝ankin量表(modified Rankin Scale，mRS)為0～1分〕，但并沒有明顯減少死亡或嚴(yán)重失能(mRS為3～6)的發(fā)生率[8]。分析影響ICH急性期降壓治療效果的部分原因可能為：一方面受腦血管自主調(diào)節(jié)等因素影響，降壓治療不確定能否降低腦灌注壓從而有效限制血腫擴(kuò)大，另一方面過度降壓又增加了腦缺血風(fēng)險。

1.2 止血治療

1.2.1 非抗凝藥物相關(guān)ICH：由于血腫周圍存在破裂血管，這些血管持續(xù)出血造成了血腫擴(kuò)大，進(jìn)一步加重了腦損傷。早期止血治療有可能阻止血腫擴(kuò)大。很多研究表明重組活化凝血因子Ⅶa(rFⅦa)有確切的止血效果。一項(xiàng)已完成的最大規(guī)模評價rFⅦa療效的試驗(yàn)中 841 例患者被隨機(jī)分為3組，分別給予 20 μg/kg 、80 μg/kg rFⅦa和安慰劑。80 μg/kg 組血腫擴(kuò)大顯著減少，但增加了動脈栓塞(心肌梗死等)不良事件發(fā)生率。3個月后病死率和神經(jīng)功能恢復(fù)方面，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9]。該作者其后的分層分析提示，腦室內(nèi)出血<5 mL、初始腦出血量<60 mL以及≤70歲的人群，臨床癥狀出現(xiàn)2.5 h內(nèi)接受rFⅦa治療可能受益[10]。

上述研究中雖然rFⅦa有效阻止了血腫擴(kuò)大，但能否改善ICH患者預(yù)后尚無定論。其可能的原因是rFⅦa治療增加了血栓形成風(fēng)險，尤其是在沒有血腫擴(kuò)大的患者。因此，在準(zhǔn)確預(yù)測血腫擴(kuò)大的基礎(chǔ)上，選擇性給予rFⅦa治療，有助于正確評價其療效。另有研究發(fā)現(xiàn)行CT血管造影術(shù)(computed tomography angiography, CTA)檢查時由于造影劑外滲，腦血腫內(nèi)出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的點(diǎn)或線樣高密度影，稱其為CTA點(diǎn)征，該點(diǎn)征是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測因素[11]。STOP-IT (clinical Trials.gov NCT00810888)試驗(yàn)正在評價以CTA點(diǎn)征指導(dǎo)rFⅦa止血治療的療效，預(yù)計該試驗(yàn)將在未來3～5年完成。

1.2.2 抗凝藥物相關(guān)ICH：約12%～14%的ICH與口服抗凝藥物相關(guān)，由于出血時間延長，增加了血腫擴(kuò)大、病情加重的風(fēng)險，與華法林相關(guān)的ICH病死率可高達(dá)67%[12]。因此，迅速糾正凝血障礙成為治療這類ICH的首要目標(biāo)。維生素K、新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)、凝血酶原復(fù)合濃縮物(prothrombin complex concentrates，PCCs)和rFⅦa可單獨(dú)或聯(lián)合使用糾正抗凝相關(guān)ICH的凝血障礙[13]。維生素K起效時間長，約需6 h才達(dá)到治療目標(biāo)。FFP起效迅速，但存在作用時間短、所需劑量較大、使用前需配血、解凍等缺點(diǎn)[12]。PCCs含有高濃度的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，比FFP輸液量小，無需配型及解凍，糾正凝血障礙更迅速[14]。rFⅦa也能迅速糾正國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，但因其半衰期較短(2.6 h)和缺乏相關(guān)凝血因子，需同時給予足量的FFP和維生素K[15]。動物模型研究表明，華法林相關(guān)的ICH中，rFⅦa和PCCs在糾正INR和減少血腫體積方面具有同樣效果[16]。

近年來，許多新型抗凝藥物進(jìn)入臨床使用，如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群、Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班和利伐沙班等，與華法林相比，新型抗凝藥物使用方便，無需頻繁進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，且受其他藥物和食物影響小[17]。目前對于這類藥物相關(guān)ICH的治療，尚缺乏充分研究。有研究報道早期進(jìn)行透析治療可加速達(dá)比加群排出，或使用活性炭吸附胃腸道中尚未被吸收的達(dá)比加群，可降低達(dá)比加群作用，避免血腫擴(kuò)大[12]。2013年Zhou等[18]的動物研究表明，F(xiàn)FP、PCCs和rFⅦa均能阻止利伐沙班相關(guān)ICH中的血腫擴(kuò)大。新型抗凝藥物的使用，給ICH的治療提出了新的挑戰(zhàn)，有待進(jìn)一步研究。

2 減輕繼發(fā)性損傷

ICH后血腫周圍水腫、凝血酶以及血紅蛋白降解產(chǎn)物、炎性反應(yīng)等可引起繼發(fā)性損傷[19]。減輕這類損傷的治療，現(xiàn)已逐漸得到重視。

2.1 減輕炎性損傷 尿促皮質(zhì)素(urocortin ，UCN)是一種具有抑制炎性反應(yīng)作用的神經(jīng)肽，以往研究表明其具有保護(hù)受損心肌細(xì)胞和多巴胺能神經(jīng)元的作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射UCN減輕了ICH大鼠的神經(jīng)組織損傷和神經(jīng)功能損害，這可能與其抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活動和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[20]。R-7050是一種新型的腫瘤壞死因子受體拮抗劑。研究表明，ICH后2 h給予該拮抗劑，減輕了試驗(yàn)大鼠血-腦脊液屏障的破壞、腦水腫的產(chǎn)生和神經(jīng)功能的損害[21]。減輕炎性損傷，可能有助于減輕ICH中繼發(fā)性腦損傷，需要進(jìn)一步研究。

2.2 神經(jīng)保護(hù)性治療 一項(xiàng)隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)兩周，每天2次靜脈給予250 mg胞磷膽堿可促進(jìn)ICH患者肌力恢復(fù)[22]。另有其他一些具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，如辛伐他汀、吡格列酮、白蛋白、去鐵胺等正在進(jìn)行早期臨床實(shí)驗(yàn)，以評價其在ICH治療中的安全性和療效[23]。還有一些已用于臨床治療其他疾病的藥物，如促紅細(xì)胞生長素、丙戊酸和美金剛等在ICH的動物模型中已被證明具有神經(jīng)保護(hù)作用，這些藥物將來也有望用于ICH治療[24]。此外，低溫治療，作為一種非選擇性神經(jīng)保護(hù)的治療方法，可能也有利于減輕ICH中腦組織的損害，目前正進(jìn)行相關(guān)臨床研究[25]。

3 血腫清除

清除血腫可減輕血腫對周圍腦組織的機(jī)械壓迫和血液的毒性作用[3]。目前主要通過外科手術(shù)來實(shí)現(xiàn)，根據(jù)手術(shù)方式分為開顱和微創(chuàng)手術(shù)兩類。

3.1 開顱手術(shù) 已有證據(jù)表明，血腫直徑超過3 cm、腦干受壓或伴有腦積水的小腦出血患者，手術(shù)清除血腫后的臨床轉(zhuǎn)歸良好[3]。此外，兩項(xiàng)大規(guī)模的跨國隨機(jī)對照研究評價了開顱手術(shù)對幕上ICH的治療效果。ICH手術(shù)治療試驗(yàn)(surgical trial in intracerebral haemorrhage, SICH)發(fā)現(xiàn)，雖然手術(shù)治療沒有比保守治療更加有效，但是淺表性腦葉出血(距皮層表面1 cm內(nèi)，GCS>8)的患者有受益于手術(shù)治療的傾向[26]。近期完成的后續(xù)試驗(yàn)SICHⅡ中發(fā)現(xiàn)，未侵入腦室的意識清楚的淺表性腦葉出血(出血量10～100 mL)患者，早期血腫清除術(shù)既沒有增加6個月后死亡率和殘疾率，也沒有使患者顯著收益[27]。

3.2 微創(chuàng)手術(shù) 一些研究用微創(chuàng)血腫清除術(shù)聯(lián)合纖溶酶原激活物進(jìn)行試驗(yàn)性治療。微創(chuàng)血腫清除術(shù)聯(lián)合使用尿激酶對死亡率無明顯影響，但顯著改善了生存者的神經(jīng)功能[28]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)血腫清除術(shù)聯(lián)合重組組織型纖溶酶原激活劑治療是安全的，該治療顯著減少了血腫和其周圍水腫[29]。

4 神經(jīng)再生治療

通過細(xì)胞移植治療、神經(jīng)營養(yǎng)因子等促進(jìn)ICH中受損神經(jīng)組織的再生逐漸引起了人們的關(guān)注。但由于其安全性和有效性尚不確定，目前主要在動物模型中開展相關(guān)研究[30-32]。近些年來試驗(yàn)性治療的細(xì)胞有誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)來源的人神經(jīng)上皮樣干細(xì)胞[30]以及骨髓基質(zhì)細(xì)胞[31]等細(xì)胞，這些試驗(yàn)中，移植細(xì)胞均促進(jìn)了ICH大鼠神經(jīng)功能恢復(fù)。雖然細(xì)胞治療在動物試驗(yàn)中獲得了令人鼓舞的效果，但是細(xì)胞治療的安全性、細(xì)胞來源、移植方式和移植后細(xì)胞存活率低等問題使得細(xì)胞治療真正應(yīng)用到臨床還有很長的距離。

腦源性神經(jīng)生長因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、保持其正常結(jié)構(gòu)功能、保護(hù)神經(jīng)元免受神經(jīng)毒性因子損害及受損后的修復(fù)中起著重要作用[33]。因此，理論上可以將BDNF用于ICH的治療。ICH血腫中富含纖維蛋白，Han等[32]以其作為靶點(diǎn)，構(gòu)建了含有纖維蛋白結(jié)合域(fibrin-binding domain，F(xiàn)BD)的融合蛋白(FBD-BDNF)。研究發(fā)現(xiàn)，該融合蛋白在靶向結(jié)合血腫中纖維蛋白的同時，保留了BDNF生物活性，減少了ICH大鼠的血腫體積、組織損傷，促進(jìn)了神經(jīng)再生和神經(jīng)功能恢復(fù)[32]。

上述ICH治療方法可根據(jù)治療目標(biāo)大致分為減輕神經(jīng)損傷、促進(jìn)神經(jīng)再生兩部分。減輕神經(jīng)損傷方面，以阻止血腫擴(kuò)大為主要目標(biāo)的降壓和止血治療屬于內(nèi)科治療。停止出血后，外科手術(shù)治療才能清除穩(wěn)定的血腫，減輕其對周圍腦組織的機(jī)械壓迫和血液的毒性作用。但是手術(shù)相關(guān)損傷或手術(shù)引起的再次出血可能加劇病情。這種矛盾的作用可能是試驗(yàn)性手術(shù)治療無明確療效的原因。如果CTA點(diǎn)征被證明能準(zhǔn)確預(yù)測血腫擴(kuò)大，那些確定存在持續(xù)性出血患者可早期給予降壓或止血治療，而那些不可能出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的患者可根據(jù)病情早期進(jìn)行血腫清除術(shù)減少腦組織損傷。部分患者可以采取內(nèi)科和外科聯(lián)合性治療，例如早期給予止血和其后給予血腫清除術(shù)。神經(jīng)保護(hù)性治療正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，若被證明為有效將有助于減輕神經(jīng)損傷。減輕炎性損傷治療尚處于動物試驗(yàn)階段，神經(jīng)組織再生治療也處于動物試驗(yàn)階段。

綜上所述，目前尚無臨床試驗(yàn)性治療被證明能獨(dú)立有效治療ICH。然而已完成的臨床研究表明，對不同ICH患者需要進(jìn)行差異性治療。將來，根據(jù)患者的病情可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用限制血腫擴(kuò)大、減輕繼發(fā)性損傷和清除血腫等治療以減少神經(jīng)組織受損，在此基礎(chǔ)上給予細(xì)胞移植和(或)神經(jīng)營養(yǎng)因子以促進(jìn)受損神經(jīng)組織的再生，有助于提高ICH治療效果，改善患者的預(yù)后。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.016

210031南京市浦口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

黎宏斐，Email：lhf1007@ 126.com

R743.3

A

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2014-09-07)