朱楊帆 陳濤 楊丹 張林明 梁麗拼

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)3型MRI檢查的應(yīng)用及進(jìn)展

朱楊帆 陳濤 楊丹 張林明 梁麗拼

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是一組以遲發(fā)、進(jìn)展性小腦及其傳入和傳出連接功能退化為特點(diǎn)的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，該病根據(jù)基因、染色體位點(diǎn)及生化產(chǎn)物可分為SCA 1-SCA 29等約30種，中國發(fā)病率最高的亞型為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)3型(spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)，其具有漸進(jìn)性、隱匿性、遺傳早現(xiàn)等疾病特點(diǎn)，但早期臨床癥狀、體征不典型，該病臨床體征與多發(fā)性硬化、多系統(tǒng)萎縮等疾病存在重疊性，難以通過臨床體征來確診SCA3。早期確診SCA3并盡早針對性治療有重要意義。近年來，MRI在SCA3的診斷、鑒別診斷、病情變化與神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常病變的位置相關(guān)性方面有進(jìn)一步的研究及發(fā)現(xiàn)，其中常規(guī)MRI掃描主要提供基礎(chǔ)解剖結(jié)構(gòu)成像及功能影像學(xué)成像基礎(chǔ)信息，基于體素形態(tài)學(xué)分析(VBM)、擴(kuò)散張量成像(DTI)、磁共振波譜成像(MRS)則對病變中腦實(shí)質(zhì)代謝、微結(jié)構(gòu)、血流灌注等變化有著較高的敏感性，本文對多種影像學(xué)技術(shù)在SCA3中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)； SCA3/MJD； 磁共振成像

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是一種隱匿性、進(jìn)行性、高度遺傳異質(zhì)性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要累及人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)，目前發(fā)現(xiàn)的SCA1-29等若干亞型均為單基因遺傳病，多為常染色體顯性遺傳，臨床共同表現(xiàn)為成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳、共濟(jì)失調(diào)等，以及連續(xù)數(shù)代中出現(xiàn)發(fā)病年齡提前和病情加重(遺傳早現(xiàn))。我國常見的SCA亞型為SCA3，即馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)，其基因突變位點(diǎn)在14q24.3-q32，以小腦性共濟(jì)失調(diào)、錐體系及錐體外系癥狀、進(jìn)行性眼外肌麻痹、遠(yuǎn)端肌萎縮、面肌搐顫、突眼等為臨床特征[1]，具有遺傳早現(xiàn)及父系不穩(wěn)定傾向，該疾病具有漸進(jìn)性、隱匿性特點(diǎn)，早期臨床癥狀、體征不典型，而且臨床癥狀及體征與多系統(tǒng)萎縮、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化等疾病多有交集，影響臨床醫(yī)師確診。近年就診患者年齡逐漸年輕化，因疾病的隱匿性及交叉性，早中期臨床常不能診斷，需要基因檢測方能診斷，大多數(shù)患者確診時已處于病程中晚期，生活質(zhì)量受損嚴(yán)重。隨著神經(jīng)影像學(xué)在該病中的進(jìn)一步研究應(yīng)用，磁共振成像(MRI)等多種影像學(xué)技術(shù)在對疾病的診治及病情進(jìn)展的判斷中發(fā)揮了重要作用。國內(nèi)外對于MRI運(yùn)用于SCA3的協(xié)助診斷、明確病變位置、發(fā)現(xiàn)病情變化及進(jìn)展與腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)受損之間的關(guān)聯(lián)性等方面均有新的進(jìn)展。既往MRI技術(shù)主要用于解剖形態(tài)、信號改變的觀察，近年在受累腦實(shí)質(zhì)的代謝、微結(jié)構(gòu)、血流變化方面有了更多應(yīng)用。本文對多種MRI技術(shù)在SCA3診斷、鑒別診斷、病情進(jìn)展監(jiān)測中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

MRI依靠對氫離子的核磁共振成像，無電離輻射，對機(jī)體沒有不良影響，對軟組織有較好的分辨力，對顱腦、脊髓、心臟大血管、關(guān)節(jié)骨骼、軟組織及盆腔等成像效果良好，它可以直接作出橫斷面、矢狀面、冠狀面和各種斜面的體層圖像，能得到其他成像技術(shù)所不能接近或難以接近部位的圖像。常規(guī)MRI通常包括 T1WI、T2WI、T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)，功能成像主要有擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、基于體素形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)、擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、區(qū)域腦萎縮的定量測量(magnetic resonance volumetry，MRV)等。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI主要用于檢測SCA3受累腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)的萎縮及異常信號，并可以通過成像提供的病理形態(tài)初步排除其他疾病干擾，同時也為其他MRI功能成像檢測方法提供基礎(chǔ)影像。

對于SCA3患者，常規(guī)MRI主要顯示為小腦、腦干萎縮，包括小腦傳入、傳出纖維以及額葉、顳葉和蒼白球萎縮，小腦上腳寬度、蒼白球橫徑、腦橋前后徑及橫徑均減小(圖1，為一經(jīng)基因篩查確診的44歲男性SCA3患者)，半數(shù)患者T2加權(quán)像和質(zhì)子加權(quán)像上腦橋橫向纖維可有高信號改變，部分患者T2加權(quán)像的殼核背外側(cè)上可見低信號[2]。上述影像學(xué)表現(xiàn)并非為SCA3特異性表現(xiàn)，且單一常規(guī)MRI對診斷意義有限，需進(jìn)一步結(jié)合功能成像檢測方法進(jìn)行分析。

近年常規(guī)MRI主要進(jìn)展在于研究大腦皮層灰質(zhì)密度、大腦萎縮與認(rèn)知功能障礙定位聯(lián)系、證實(shí)面神經(jīng)核萎縮扁平致第四腦室體積擴(kuò)增等方面。Lopes等[2]通過分析32例SCA3患者的影像學(xué)資料發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)MRI中灰質(zhì)密度下降與CAG數(shù)目、發(fā)病年齡、疾病持續(xù)時間等有重要聯(lián)系，并提出大腦皮層、實(shí)質(zhì)的異常結(jié)構(gòu)改變可能更多影響了疾病整個過程。對于為求證皮層萎縮與認(rèn)知功能障礙相關(guān)聯(lián)所進(jìn)行的常規(guī)MRI，則證實(shí)了廣泛神經(jīng)受損(小腦、殼核、扣帶回、中央前回、頂葉的灰質(zhì)減少)與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，認(rèn)為認(rèn)知功能受損與額、頂、顳、島葉的皮層灰質(zhì)密度減少有正相關(guān)關(guān)系，提出前期對疑似SCA3患者疾病評價(jià)及認(rèn)知功能評定時可運(yùn)用常規(guī)MRI進(jìn)行初步判定，并提出小腦蚓部及腦干的萎縮程度不僅與發(fā)病年齡有關(guān)，而且與CAG擴(kuò)增數(shù)呈正相關(guān)[2]。

日本Ogawa等[3]學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)針對SCA3患者第四腦室中面神經(jīng)丘、腦橋被蓋面積的MRI測定，運(yùn)用T2加權(quán)技術(shù)對17例患者的面神經(jīng)丘、腦橋被蓋、腦橋基底進(jìn)行掃描，并對其中一例患病20年已去世患者行腦組織病理檢查，發(fā)現(xiàn)SCA3患者面神經(jīng)丘結(jié)構(gòu)較健康對照組明顯萎縮變平(圖2)，提出因面神經(jīng)丘的萎縮，導(dǎo)致第四腦室底部壓平，并認(rèn)為上述表現(xiàn)是SCA3的一個特征(5年內(nèi)的早期病程即可發(fā)現(xiàn))，可用于與齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮癥(DRPLA)和SCA6鑒別。

2 VBM

VBM是一種基于體素對腦結(jié)構(gòu)MRI自動、全面、客觀的分析技術(shù)，可以在活體腦進(jìn)行精確的形態(tài)學(xué)研究。VBM通過定量分析MRI中每個體素的腦灰、白質(zhì)密度或體積的變化來反映相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)的差異，是評價(jià)腦部灰、白質(zhì)病變的一種新的方法。

通過VBM測定可以發(fā)現(xiàn)SCA3患者大腦皮層、小腦、腦干灰質(zhì)密度均明顯下降。D’Abreu等[4]學(xué)者收集45例病例運(yùn)用VBM測定大腦皮質(zhì)密度，觀察到SCA3患者大腦皮層灰質(zhì)密度較健康人下降，其中的關(guān)鍵因素是年齡及CAG拷貝數(shù)。近期有人采用VBM方法對SCA3患者聽覺語言學(xué)習(xí)及認(rèn)知功能進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)上述功能受損與右角回、右側(cè)顳上回、右額上回、左側(cè)中央前回、左側(cè)島葉、左顳中回內(nèi)側(cè)、右側(cè)海馬旁回以及左側(cè)小腦灰質(zhì)密度減低有顯著正相關(guān)性；延遲回憶和右中央前回、小腦、左島葉、左側(cè)顳下回、左上顳中回及左頂下葉灰質(zhì)密度減低有關(guān)；認(rèn)知功能與右側(cè)額下回相關(guān)；瑞文推理測驗(yàn)發(fā)現(xiàn)圖形推理能力下降和右楔前葉、左側(cè)顳下回、右小腦扁桃體灰質(zhì)密度減低有關(guān)聯(lián)；視覺記憶范圍測試(CORSI 測試)發(fā)現(xiàn)視覺記憶能力下降與左頂下葉灰質(zhì)密度減低有關(guān)；數(shù)字廣度測試發(fā)現(xiàn)注意力與短時記憶力下降與左側(cè)顳下回灰質(zhì)密度減低有關(guān)；語義言語流暢性和左中央前回相關(guān)；并認(rèn)為灰質(zhì)密度容量變化與視覺記憶范圍變化之間無關(guān)聯(lián)性[2, 5-6]。

3 DTI

DTI通過測量腦組織中水分子擴(kuò)散的各向異性來直接反映所選組織的完整性。它能早于常規(guī)MRI信號異常反映病理結(jié)構(gòu)的受損。使用參數(shù)包括了反映水?dāng)U散運(yùn)動快慢的擴(kuò)散張量軌跡〔trace of the diffusion tensor，Trace(D)〕及量化水分子優(yōu)先擴(kuò)散方向的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)。DTI在SCA3中主要應(yīng)用于測量小腦、腦干、大腦的白質(zhì)纖維束完整性。

有研究表明在腦干白質(zhì)密度FA測定中，SCA3患者的白質(zhì)完整性較健康對照組有明顯的下降，研究結(jié)果認(rèn)為數(shù)字廣度測試結(jié)果與腦干白質(zhì)FA值有關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步說明腦干損傷與注意力障礙具有相關(guān)性，支持關(guān)于腦干系統(tǒng)是參與認(rèn)知功能的結(jié)構(gòu)的研究成果[7]。

4 MRS

MRS是一種利用MRI現(xiàn)象和化學(xué)位移作用,進(jìn)行系列特定原子核及其他化合物定量分析的一種無創(chuàng)測量技術(shù)，通過測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分，可區(qū)分不同代謝產(chǎn)物及其含量，運(yùn)用于SCA3早期診斷及鑒別診斷中。在SCA3患者中，既往研究中運(yùn)用MRS可以觀察到浦肯野細(xì)胞軸突部分的功能障礙，通過測定相關(guān)代謝物質(zhì)濃度，同時進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試，提出代謝物質(zhì)濃度下降與認(rèn)知功能改變呈正相關(guān)，發(fā)現(xiàn)小腦功能障礙與執(zhí)行功能受損之間存在關(guān)聯(lián)[2]。既往研究表明，通過MRS測量可以發(fā)現(xiàn)SCA3患者小腦在N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)+磷酸肌酸(PCr)、谷氨酰胺(Glx)/Cr+PCr、NAA+N-乙酰天冬胺谷氨酸(NAAG)/Cr+PCr等化學(xué)成分濃度較健康對照組降低；谷氨酸(Glu)/Cr+PCr、磷酸膽堿(PCh)/Cr+PCr, 甘磷酸膽堿(GPC)+PCh/Cr+PCr、Ins/Cr +PCr等化學(xué)成分濃度與健康對照組沒有明顯差別。另有研究表明上述代謝物濃度的降低與認(rèn)知功能降低呈正相關(guān)：視覺記憶范圍測試能力降低與谷氨酸、谷氨酰胺濃度下降呈正相關(guān)；語義言語流暢性能力降低與磷酸膽堿、甘磷酸膽堿濃度下降呈正相關(guān)；數(shù)字廣度測試結(jié)果與N-乙酰天門冬氨酸濃度改變相關(guān)[2]。

綜上可見，多種MRI影像學(xué)技術(shù)已運(yùn)用在SCA3診斷、鑒別診斷、監(jiān)測病情進(jìn)展等方面，常規(guī)MRI可觀察腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)與大腦灰白質(zhì)密度的改變，VBM對功能障礙與病變部位相關(guān)性的進(jìn)一步定位，DTI中FA值的變化，以及MRS測試相關(guān)化學(xué)物質(zhì)濃度改變結(jié)合患者功能障礙進(jìn)行相關(guān)分析等，均有利于疾病的早期診斷，對于疾病早期病理形態(tài)學(xué)、微結(jié)構(gòu)、代謝物濃度方面可以提供更早、更深層次的信息，也有助于亞臨床階段疾病隱匿性進(jìn)展的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、評估病程進(jìn)展，與多種疾病的鑒別可能會更及時、準(zhǔn)確。

[1]Costa Mdo C, Paulson HL. Toward understanding Machado-Joseph disease[J]. Prog Neurobiol，2012,97(2):239-257.

[2]Lopes TM, D’Abreu A, Franca MC, et al. Widespread neuronal damage and cognitive dysfunction in spinocerebellar ataxia type 3[J]. J Neurol，2013,260(9):2370-2379.

[3]Ogawa Y, Ito S, Makino T, et al. Flattened facial colliculus on magnetic resonance imaging in Machado-Joseph disease[J]. Mov Disord, 2012, 27(8): 1041-1046.

[4]D’Abreu A, Franca MC, Yasuda CL, et al. Neocortical atrophy in Machado-Joseph disease: a longitudinal neuroimaging study[J]. J Neuroimaging，2012, 22(3): 285-291.

[5]Braga-Neto P, Dutra LA, Pedroso JL, et al. Cognitive deficits in Machado-Joseph disease correlate with hypoperfusion of visual system areas[J]. Cerebellum，2012, 11(4): 1037-1044.

[6]Braga-Neto P, Pedroso JL, Alessi H, et al. Cerebellar cognitive affective syndrome in Machado Joseph disease: core clinical features[J]. Cerebellum，2012,11(2): 549-556.

[7]Kravitz DJ, Saleem KS, Baker CI, et al. A new neural framework for visuospatial processing[J].Nat Rev Neurosci，2011, 12(4): 217-230.

(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.014

云南省科技廳自然科學(xué)基金應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(201lFBl78)

650032 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

陳濤，Email：806314048@qq.com

R744.049

A

1006-2963 (2015)02-0130-03

2014-07-13)