楊麗文 李月紅 姚新生

麻風(fēng)T細(xì)胞應(yīng)答及TCR CDR3譜序研究進(jìn)展

楊麗文 李月紅 姚新生?

麻風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，其中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)揮了關(guān)鍵性作用。T細(xì)胞通過T細(xì)胞受體(TCR)互補(bǔ)決定區(qū)CDR3與麻風(fēng)分枝桿菌抗原結(jié)合，產(chǎn)生特異性T細(xì)胞免疫效應(yīng)。測定TCR CDR3譜型分布特征能夠反映麻風(fēng)分枝桿菌感染狀態(tài)下特定T細(xì)胞的擴(kuò)增程度。本文就麻風(fēng)T細(xì)胞應(yīng)答及TCR CDR3譜序研究進(jìn)展作一綜述。

麻風(fēng)； T細(xì)胞應(yīng)答； TCR； CDR3

麻風(fēng)是由麻風(fēng)分枝桿菌(M.leprae)感染引起的慢性傳染性疾病，它主要侵犯人體的皮膚、黏膜和外周神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)不可逆的損傷，嚴(yán)重者將導(dǎo)致殘疾。1盡管1982年聯(lián)合化療方案實(shí)施以來，麻風(fēng)流行率已經(jīng)大幅下降，但據(jù)統(tǒng)計(jì)，2012年全球仍有232，857新病例發(fā)生，已經(jīng)嚴(yán)重影響了人類身體健康，因此麻風(fēng)依舊是世界范圍內(nèi)一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。2目前研究已表明麻風(fēng)與機(jī)體免疫系統(tǒng)不同程度的缺陷或功能異常密切相關(guān)，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。測定TCR CDR3譜型分布特征能夠反映麻風(fēng)分枝桿菌感染狀態(tài)下特定T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增程度，因此對T細(xì)胞TCR CDR3譜系特點(diǎn)的進(jìn)一步研究將有助于闡明麻風(fēng)的免疫發(fā)病機(jī)制。本文就麻風(fēng)有關(guān)T細(xì)胞應(yīng)答及TCR CDR3譜系偏向研究進(jìn)展作一綜述。

1 T細(xì)胞免疫應(yīng)答與麻風(fēng)

1.1 T細(xì)胞相關(guān)固有免疫應(yīng)答 機(jī)體固有免疫系統(tǒng)承擔(dān)了抵抗M.leprae入侵的第一道防御，也在T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中起重要作用。M.leprae趨向寄生于皮膚的Mφ和外周神經(jīng)的施萬細(xì)胞內(nèi)。3Mφ在宿主抵抗M.leprae的感染過程中起重要作用，主要為抗原處理、提呈、分泌單核因子及殺滅胞內(nèi)病原體。通行Toll樣受體是Mφ表面識別不同病原菌的受體，可誘導(dǎo)產(chǎn)生各種免疫因子，發(fā)揮抗感染特性。4Krutzik等5研究表明，麻風(fēng)免疫反應(yīng)與Mφ上 Toll樣受體1/2 (TLR1/2)分布相關(guān)，且TLR1、TLR2在結(jié)核樣型麻風(fēng)(TT)患者M(jìn)φ中明顯高表達(dá)。Soilleux等發(fā)現(xiàn)瘤型麻風(fēng)(LL)患者M(jìn)φ高表達(dá)的DC－SIGN與Th2型免疫反應(yīng)密切相關(guān)，可能抑制了Mφ活化、殺菌能力及其免疫反應(yīng)。6此外LL病損中Mφ分泌的Th2型細(xì)胞因子或IL－10、前列腺素E2等因子可能在抗原提呈能力及細(xì)胞免疫反應(yīng)下調(diào)中發(fā)揮一定的作用。7胞內(nèi)病原體(如分枝桿菌屬)通過抗原提呈細(xì)胞(APCs)上的抗原決定簇激活T細(xì)胞，但感染M.leprae的DCs表面的人類組織相容性抗原下調(diào)，產(chǎn)生IFN－γ，不能正常激活T細(xì)胞。8，9Kumar等10研究也發(fā)現(xiàn)，麻風(fēng)中DCs的抗原提呈功能受損，改變了機(jī)體細(xì)胞因子及共刺激分子信號。另外，麻風(fēng)感染病灶內(nèi)CD1b＋DCs是一種有效的抗原提呈細(xì)胞，能誘導(dǎo)麻風(fēng)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，該細(xì)胞的表達(dá)頻率與麻風(fēng)的臨床類型相關(guān)，如TT中明顯高于LL。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CD1b＋DCs的分化與IL－32激活相關(guān)，IL－32衍生的DCs表達(dá)高水平的MHC I類及CD86分子，從而更有效地提呈抗原給CD8＋T細(xì)胞，發(fā)揮殺傷M.leprae作用。11

NK及NKT細(xì)胞在麻風(fēng)固有免疫應(yīng)答中也有重要作用。麻風(fēng)易感人群中NK細(xì)胞活性低下，12II型麻風(fēng)反應(yīng)外周血中NK細(xì)胞數(shù)明顯降低，13多菌型麻風(fēng)(MB)患者中的NK及T細(xì)胞產(chǎn)生的白介素類細(xì)胞

因子抑制了CTL活化及IFN－γ的分泌，且MB患者中Th2細(xì)胞分泌的IL－4，IL－13抑制了NK細(xì)胞成熟及其功能。14另外，麻風(fēng)患者外周血中的NKT細(xì)胞數(shù)目明顯低于健康人群，下調(diào)了機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫應(yīng)答的能力。15

1.2 不同類型麻風(fēng)的T細(xì)胞免疫應(yīng)答 麻風(fēng)多樣性的臨床表現(xiàn)與機(jī)體抵抗M.leprae發(fā)生的細(xì)胞免疫程度相關(guān)，細(xì)胞免疫較強(qiáng)時(shí)表現(xiàn)為TT，皮膚損害輕微，含菌量少；當(dāng)其免疫功能低下時(shí)則表現(xiàn)為皮損量多，含菌量多的LL。在兩型之間還包括3種不穩(wěn)定的麻風(fēng)類型:界線類偏結(jié)核樣型麻風(fēng)(BT)、中間界線類麻風(fēng)(BB)和界線類偏瘤型麻風(fēng)(BL)。1，16英國學(xué)者M(jìn)aw等研究發(fā)現(xiàn)，將含有T細(xì)胞亞群的淋巴制備液注入到感染麻風(fēng)分枝桿菌的無胸腺BALB/c裸鼠的足墊中，可以增強(qiáng)小鼠對麻風(fēng)分枝桿菌感染的抵抗力。17另外，麻風(fēng)患者外周血中T細(xì)胞總數(shù)及T輔助細(xì)胞數(shù)目比正常人低，尤以瘤型麻風(fēng)患者為著，然而發(fā)生逆向反應(yīng)時(shí)與正常人相近。18這些早期研究表明麻風(fēng)與T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫缺陷密切相關(guān)，但各型麻風(fēng)與麻風(fēng)反應(yīng)中T細(xì)胞免疫應(yīng)答各有不同。

LL是光譜免疫分類法中的一個(gè)極型，臨床表現(xiàn)為多發(fā)性、對稱性分布的皮損，累及外周神經(jīng)、眼睛、皮膚以及內(nèi)臟器官。LL病損中含有大量不同程度泡沫化改變的Mφ，只含少量的淋巴細(xì)胞，主要為CD8＋T細(xì)胞亞群，分泌IFN－β、IL－10、IL－4為主的Th2型細(xì)胞因子，能夠產(chǎn)生高滴度的抗體，但對機(jī)體無保護(hù)作用，亦不能形成抵抗麻風(fēng)分枝桿菌生長繁殖的肉芽腫組織，因此該類患者預(yù)后較差，也是主要的傳染源。19另外研究已經(jīng)證實(shí)LL患者對麻風(fēng)分枝桿菌抗原特異性T細(xì)胞無反應(yīng)。2Saini等20研究發(fā)現(xiàn)Foxp3＋CD4＋CD25＋Tregs在LL患者抗原刺激的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)中數(shù)目明顯高于BT患者，且LL中Foxp3、TGF－β、IL－10表達(dá)明顯高于TT/BT，暗示TGF－β可能對LL中T細(xì)胞免疫反應(yīng)發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用。Bobosha等21分離LL患者PBMC中CD25＋Tregs細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)有7/18(38.8%)患者獲得了對麻風(fēng)分枝桿菌的免疫應(yīng)答，而重新注入自體CD25＋Tregs后又表現(xiàn)為特異性T細(xì)胞無反應(yīng)性，提示CD25＋Tregs與LL患者Th1無反應(yīng)性免疫應(yīng)答密切相關(guān)。此外，F(xiàn)oxp3＋CD8＋CD25＋Tregs也大量存在于LL患者的PBMC中，推測其對LL發(fā)病發(fā)揮一定的免疫抑制作用。

TT是光譜免疫分類法中的另一個(gè)極型，表現(xiàn)為少量、邊緣完整的皮損，只包含少量病菌。TT病損中心為發(fā)育良好的上皮樣巨噬細(xì)胞，周圍分布有大量淋巴細(xì)胞，主要是CD4＋T細(xì)胞亞群，分泌IFN－γ、IL－2為主的Th1型細(xì)胞因子，發(fā)揮強(qiáng)的Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，只能產(chǎn)生低滴度特異性抗體，但能夠形成抵抗麻風(fēng)分枝桿菌生長繁殖的肉芽腫組織，預(yù)后較LL好，傳染能力不強(qiáng)，能自發(fā)痊愈。2在上述兩種極型麻風(fēng)中間為臨床及免疫學(xué)上不穩(wěn)定的邊界型麻風(fēng)，包括BT、BB、BL，其T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力與逐步增加的負(fù)荷量呈負(fù)向相關(guān)，這3類麻風(fēng)患者不具有強(qiáng)的傳染性，但常并發(fā)麻風(fēng)反應(yīng)和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。2

1.3 麻風(fēng)反應(yīng)相關(guān)T細(xì)胞免疫應(yīng)答 麻風(fēng)反應(yīng)是麻風(fēng)治療過程中發(fā)生的遲發(fā)型超敏反應(yīng)，以外周神經(jīng)發(fā)生急性劇烈炎癥反應(yīng)為特點(diǎn)，常發(fā)生于聯(lián)合化療后的幾個(gè)月，分為I型與II型。I型反應(yīng)又稱之為逆向反應(yīng)(RR)，好發(fā)于BB、BL患者，其發(fā)生是機(jī)體針對M. leprae細(xì)胞免疫反應(yīng)突然增強(qiáng)的結(jié)果，趨向轉(zhuǎn)化為TT，反映了以Th2型為主的免疫反應(yīng)向Th1型為主的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變。17也有研究認(rèn)為促炎性細(xì)胞因子TNF、IL－6、IL－1β及IP－10的上調(diào)及內(nèi)源性類固醇代謝的異常都參與了I型反應(yīng)的發(fā)生。22II型反應(yīng)主要發(fā)生于多菌型麻風(fēng)(LL/BL)患者，CD4/CD8＋T細(xì)胞比率的失調(diào)及促炎性細(xì)胞因子IFN、IL－1β、TNF、IL－6及IL－12是導(dǎo)致反應(yīng)出現(xiàn)的主要原因，20也有學(xué)者認(rèn)為CD4細(xì)胞與TNF也參與了炎癥的發(fā)生。17

2 TCR CDR3與麻風(fēng)

2.1 TCR CDR3結(jié)構(gòu)特征 TCR是T細(xì)胞表面特異性識別抗原的受體，也是所有T細(xì)胞的特征性表面標(biāo)志，人類T細(xì)胞膜上的TCR從結(jié)構(gòu)上可分為TCRαβ與TCRγδ兩型，參與免疫應(yīng)答的 T細(xì)胞主要為TCRαβ型。TCR結(jié)構(gòu)中有三個(gè)互補(bǔ)決定區(qū):CDR1，CDR2，CDR3，其中CDR3區(qū)是直接識別特異性抗原的部位。TCRβ鏈CDR3區(qū)是由V－D－J－C基因片段重排及V、D，D、J之間隨機(jī)插入的核苷酸序列組成。由于包含多種基因、連接多樣性、組合的多樣性及插入核苷酸的隨機(jī)性，TCRβ鏈CDR3基因譜型具有高度的多樣性，特定的CDR3序列代表了特定的T細(xì)胞克隆，因此檢測特定CDR3序列的頻率可以推測特定T細(xì)胞的增殖狀況。23

2.2 TCR CDR3譜序與麻風(fēng) 1992年Van Schooten等24用基因重排及PCR技術(shù)對來源于結(jié)核型麻風(fēng)的20個(gè)T細(xì)胞克隆進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)所有T細(xì)胞克隆都受HLA－DR2或HLA－DR3的限制，其中HLA－DR2限制性T細(xì)胞克隆中大部分取用Vβ18基因，少數(shù)取用Vβ5基因，但在HLA－DR3限制性T細(xì)胞克隆卻主要取用Vβ5基因。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)此類T細(xì)胞克隆CDR3區(qū)的N－D－N區(qū)氨基酸組成都較相似，大多取用F－G－Q氨基酸基序。

Wang等25運(yùn)用RT－PCR擴(kuò)增方法分析了數(shù)名I型麻風(fēng)反應(yīng)患者皮損及外周血中TCR CDR3譜型分布特征，發(fā)現(xiàn)7例病人中Vβ基因家族的取用模式存在差異，而TCRVβ6、Vβ12、Vβ14及Vβ19基因在絕

大多數(shù)皮損中都存在高表達(dá)現(xiàn)象，且頻率顯著高于其外周血中的表達(dá)。此外，還發(fā)現(xiàn)相同病人不同皮損間Vβ基因家族的取用相對一致，逆向反應(yīng)發(fā)生前與反應(yīng)期間TCRVβ基因的取用存在動態(tài)變化，反應(yīng)期間取用特定Vβ基因的T細(xì)胞家族大幅增加。研究者對與麻風(fēng)反應(yīng)始終密切相關(guān)的TCR Vβ6＋T細(xì)胞克隆進(jìn)行深入分析，發(fā)現(xiàn)Vβ6.1與Jβ2.7基因被頻繁取用，CDR3區(qū)存在重復(fù)的核苷酸序列，第2位的半胱氨酸與第8位的甘氨酸具有保守性，推測可能為特異性抗原的識別位點(diǎn)。

隨后Wang等26又同時(shí)測定了不同類型麻風(fēng)患者的皮膚組織、PBMC中TCR Vβ庫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大多數(shù)結(jié)核型麻風(fēng)皮損中TCR基因亞群Vβ6.1～6.4明顯高表達(dá)，Vβ6.5、6.8及6.9優(yōu)勢表達(dá)，但其在瘤型麻風(fēng)皮損中相對低表達(dá)。此外，Vβ6.6、6.7在兩種類型麻風(fēng)中都存在相對過表達(dá)現(xiàn)象。為了進(jìn)一步探究Vβ6 TCR CDR3譜型特點(diǎn)，對Vβ6.1－4－CβPCR產(chǎn)物進(jìn)行核苷酸及氨基酸序列分析，核苷酸水平發(fā)現(xiàn)1例患者皮損CDR3區(qū)有兩條β鏈存在重復(fù)序列，另1例患者皮損中未發(fā)現(xiàn)重復(fù)序列，同時(shí)這2例患者的PBMC中均未發(fā)現(xiàn)重復(fù)序列，然而對Jβ基因片段取用分析時(shí)發(fā)現(xiàn)Jβ2.2在麻風(fēng)患者皮損及PBMC中都存在高表達(dá)，顯示Vβ6 TCR取用了特定的Jβ基因片段，上述表明同一病例及不同病例之間CDR3區(qū)呈現(xiàn)多樣性；氨基酸序列分析顯示Vβ6.1－4 CDR3區(qū)存在保守的氨基酸基序:L－X－G，L－T－S－G，L－X－G－X－G，提示TCR Vβ6＋T細(xì)胞能夠識別特異性麻風(fēng)分枝桿菌抗原。

Sabet等27也發(fā)現(xiàn)TCR BV6＋T細(xì)胞在結(jié)核型麻風(fēng)與I型麻風(fēng)反應(yīng)皮損中明顯高表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)來源于結(jié)核型麻風(fēng)病人的BV6＋T細(xì)胞克隆TCR序列與BV6＋T細(xì)胞TCR序列相似，兩者的BV鏈都特定取用相同的BV6S3A1N1T基因，此外還發(fā)現(xiàn)該類T細(xì)胞克隆CDR3區(qū)編碼了一個(gè)保守的氨基酸基序LS－G，這與Wang早期的研究結(jié)果基本相符，提示其識別特異性抗原的可能?？贵w封閉實(shí)驗(yàn)、表型分析與免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)BV6＋T細(xì)胞的表達(dá)受MHC II類分子的限制，為HLA－DR15，51a限制性的CD4＋T細(xì)胞克隆，分泌IFN－γ類Th1型細(xì)胞因子、穿孔素、抗菌蛋白粒溶素，并能夠通過胞吐顆粒蛋白酶的方式直接溶解麻風(fēng)分枝桿菌抗原提呈細(xì)胞，但其不能產(chǎn)生IL－4類Th2型細(xì)胞因子，因此BV6＋T細(xì)胞克隆被認(rèn)為是Th1型T細(xì)胞克隆。此外，結(jié)核樣型麻風(fēng)及I型麻風(fēng)反應(yīng)型皮損中NK T細(xì)胞TCR Vα也存在偏向取用，28其中TCRVα6、Vα14、Vα24基因明顯高表達(dá)，Vα6與Jα4、5，Vα14與Jα30、31、32、33、34、48、49存在優(yōu)先配對現(xiàn)象。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在不同TT患者皮損中TCR Vα6－Jα5＋CDR3區(qū)氨基酸基序高度相似，提示該T細(xì)胞克隆可能識別麻風(fēng)分枝桿菌表面特異性抗原。這些研究表明αβTCR CDR3譜型與麻風(fēng)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3 展望

綜上所述，麻風(fēng)免疫發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，機(jī)體在抵抗麻風(fēng)分枝桿菌的免疫反應(yīng)中，T細(xì)胞免疫起重要作用，尤其是T細(xì)胞數(shù)量及功能缺陷與麻風(fēng)的進(jìn)程密切相關(guān)。另外，T細(xì)胞TCR CDR3譜系偏向性與麻風(fēng)的進(jìn)程顯著相關(guān)，但其詳細(xì)機(jī)制尚未完全清晰。最新研究發(fā)現(xiàn)，對 TCRVβ14，Vβ23基因表達(dá)及 TCR Vβ5.1，Vβ20區(qū)的CDR3特征性氨基酸結(jié)構(gòu)序列的測定，可以用來臨床診斷和治療各種活動性結(jié)核及潛伏性結(jié)核感染。29與此同時(shí)，結(jié)核分枝桿菌和M.leprae感染機(jī)體的免疫機(jī)制頗似。因此，對TCR CDR3譜序的進(jìn)一步深入研究，將極有可能為臨床研制預(yù)防性疫苗、早期診斷及治療麻風(fēng)提供新異的方法和思路。

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29Yang J，Xu K，Zheng J，et al.Limited T cell receptor beta variable repertoire responses to ESAT－6 and CFP－10 in subjects infected with Mycobacterium tuberculosis.Tuberculosis (Edinb)，2013，93(5):529－537.

(收稿:2014－10－25)

T cell response and TCR CDR3 spectratyping in patients w ith leprosy

YANG Li-wen，LIYue-hong，YAO Xin-sheng.Department of Immunology，ZunyiMedical College，Immunology Innovation Base ofPostgraduate Education in Guizhou Province，Zunyi，563003

Immune system，especially T cell response，plays an important role in the occurrence，development，and transformation of leprosy.The specific binding of M.leprae antigen and complementarity determining region 3(CDR3)of T cell receptor(TCR)induce the specific T cell response.The feature of TCR CDR3 can reflect the clone degree of specific T cells after infected by M.leprae.The update of T cell response and TCR CDR3 spectratyping in the patients with leprosy were reviewed in this paper.

leprosy；T cell response；TCR；CDR3

國家自然科學(xué)基金(編號:31160195)國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展 973計(jì)劃前期專項(xiàng)(編號: 2008CB517300)

遵義醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，貴州省免疫學(xué)教育創(chuàng)新基地，貴州遵義，563003?通信作者