巴雅爾瑪 王雷 翁昊 呂文杰 董平 劉穎斌★

胃癌新輔助化療

巴雅爾瑪 王雷 翁昊 呂文杰 董平 劉穎斌★

胃癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。近年來(lái)，胃癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐漸下降的趨勢(shì)，但東亞地區(qū)仍是全球胃癌發(fā)病率及病死率最高的地區(qū)［1］。2011年中國(guó)城市和農(nóng)村胃癌病死率分別為19.66/10萬(wàn)和22.09/10萬(wàn)，均居惡性腫瘤死因第3位［2］。目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)胃癌的治療主要采取手術(shù)聯(lián)合放化療的綜合治療方案。胃癌的術(shù)后輔助治療并無(wú)統(tǒng)一方式，日本傾向于術(shù)后輔助化療采用單藥治療的方法，美國(guó)則采取術(shù)后同步放化療（INT0116試驗(yàn)）［3］。近幾年研究認(rèn)為，新輔助化療可以縮小腫瘤，使不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，從而提高手術(shù)切除率。

1　胃癌新輔助化療的基本原理及發(fā)展歷史

新輔助化療（NACT）也稱(chēng)為術(shù)前化療，指在行手術(shù)或放療之前應(yīng)用的全身性化療，這種在腫瘤綜合治療中先應(yīng)用化療的方法也稱(chēng)早期化療，可以作為體內(nèi)的藥敏試驗(yàn)為術(shù)后化療提供依據(jù)。NACT是1982年由Frer首先提出的，主要用于乳腺癌、頭頸部癌、骨腫瘤等實(shí)體腫瘤化療。由于術(shù)后化療對(duì)進(jìn)展期胃癌的治療效果并不理想，Willke［4］等在1989年首先報(bào)道了NACT在胃癌治療中的應(yīng)用，為胃癌特別是進(jìn)展期胃癌的治療方法提供了新的方向。目前，NACT目前作為綜合治療的一部分已得到越來(lái)越多的關(guān)注，其在胃癌治療中的地位也日趨重要。胃癌“新”輔助治療理念建立在輔助治療有效的大前提下，將一部分術(shù)后治療提前到術(shù)前進(jìn)行，以達(dá)到縮小原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶、減少腹腔內(nèi)侵犯及手術(shù)難度、提高切除率、控制微小轉(zhuǎn)移病灶、減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者生存期的目的［5］。兩者有共同的理論基礎(chǔ)、治療實(shí)踐，且在治療時(shí)機(jī)的選擇相輔相成。因此，在進(jìn)行新輔助治療設(shè)計(jì)時(shí)，參照現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療模式是必不可少的。從臨床實(shí)踐角度看，由于進(jìn)展期胃癌患者的手術(shù)難度大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，遠(yuǎn)期生存差，需要多種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用，是新輔助治療最可能帶來(lái)生存受益的人群。因此，如何有效的制定針對(duì)性的化療方案是目前及今后的研究重點(diǎn)。

2　胃癌新輔助化療方案的選擇

新輔助化療方案選擇的原則是高效、低毒的聯(lián)合化療，避免單藥［6］。除目前已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的化療方案如ECF（表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶）［7］或FP（氟尿嘧啶和順鉑）方案［8］外，還可選擇在晚期胃癌化療中已證實(shí)與上述方案的效果具有可比性的其他藥物組合，如 FOLFOX（5-FU/亞葉酸鈣加草酸鉑）［9］，XELOX（卡培他濱加草酸鉑）［10］，EOX（卡培他濱加草酸鉑和表阿霉素）［11］及紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案如DCF［12］（多烯紫杉醇加順鉑和5-FU/ 亞葉酸鈣）、PCF（紫杉醇、順鉑加5-FU）［13］、DX（多烯紫杉醇加卡培他濱）、PX（紫杉醇加卡培他濱）［14］等。方案選擇時(shí)要了解各種藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)以及對(duì)癥處理方法，并及時(shí)調(diào)整藥物劑量。

2013年版NCCN 胃癌臨床實(shí)踐指南提出ECF或改良ECF（奧沙利鉑、卡培他濱） 方案作為新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，被廣泛接受［5］。隨著對(duì)新輔助化療研究的深入，一些新的化療方案也被提出。英國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCRI）REAL-2 Ⅲ期臨床研究建議卡培他濱替代5-Fu、奧沙利鉑替代順鉑的EOX方案［15］，瑞士臨床癌癥研究組（SAKK） 提出DCF方案（多西他賽、順鉑加5-Fu）［16］，目前，日本正在進(jìn)行一項(xiàng)以新型口 服氟尿嘧啶、替吉奧和順鉑三藥聯(lián)合使用作為不能手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胃癌新輔助化療方案的臨床試驗(yàn)（JCOG0501），初步結(jié)果表明總體緩解率87.1%，且無(wú)明顯毒副作用，應(yīng)用于不能手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胃癌是安全合理的選擇［17］。盡管目前有許多化療方案應(yīng)用于新輔助化療，但尚無(wú)理想的方案，還有待于進(jìn)一步的探索。

3　術(shù)前最佳化療周期

新輔助化療因用藥、腫瘤分期、合并疾病等因素尚無(wú)統(tǒng)一的周期數(shù)。有研究者通過(guò)組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療2個(gè)周期的手術(shù)患者，組織學(xué)檢查顯示有明顯的腫瘤壞死性改變。＞3個(gè)周期，腫瘤縮小不明顯；＞4個(gè)周期的患者，腫瘤反有增大的趨勢(shì)。同時(shí)因化療時(shí)間太長(zhǎng)，可能出現(xiàn)骨髓抑制得不到緩解，延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。因而，國(guó)內(nèi)及國(guó)際上的化療周期都控制在＜3個(gè)周期。推薦1次/4～6周，組織學(xué)或影像學(xué)評(píng)價(jià)，間隔不宜＞6個(gè)周，以便及時(shí)了解腫瘤進(jìn)展及化療療效而及時(shí)手術(shù)。對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌，推薦6～8周的NACT方案，而＞Ⅳ期的患者可以根據(jù)具體情況適當(dāng)延長(zhǎng)，但不能＞3個(gè)月。在治療結(jié)束后，建議間隔3～4周行手術(shù)切除，并同時(shí)病理組織學(xué)評(píng)價(jià)［18］。

Ninomiya等以4周為1個(gè)療程，前三周口服S-1 80mg/ m2，并在第8天靜脈內(nèi)輸注順鉑60mg/m2。當(dāng)患者結(jié)束2個(gè)療程的化療后，即行D2切除術(shù)或D2合并主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)。在JCOG0405實(shí)驗(yàn)中，化療結(jié)束后，手術(shù)進(jìn)行仍有困難，可再補(bǔ)充行1個(gè)療程的化療。手術(shù)后，如腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)則無(wú)需后續(xù)化療［19］。這是臨床上比較新的化療治療方法，能在一定程度上提高短期和長(zhǎng)期存活率。

4　新輔助化療對(duì)術(shù)后并發(fā)癥的影響

Fink等［20］報(bào)道，盡管新輔助化療還存在著各種問(wèn)題，但總體上不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。新輔助化療患者術(shù)后肝、腎功能恢復(fù)及術(shù)后切口的愈合與未進(jìn)行化療的患者無(wú)明顯差異。采用S-1和docetaxel新輔助化療后，手術(shù)切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率有所下降。研究者對(duì)Ⅲ 期胃癌患者行S-1和多西紫杉醇聯(lián)合治療并評(píng)估其療效。該方案表現(xiàn)出較輕的毒性并取得較高的R0切除率（100%），經(jīng)短期隨訪，幾乎未發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，僅1例胰瘺和1例吻合口狹窄，同時(shí)也未復(fù)發(fā)［4］。Ⅲ期胃癌患者在接受新輔助化療和手術(shù)聯(lián)合治療后，短期預(yù)后較傳統(tǒng)治療方法有顯著改善，其毒副作用亦較弱。在Ⅲ期患者嘗試性的使用多種新輔助化療方案有助于發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)后最佳的治療選擇。Lowy等［21］應(yīng)用5-FU，依托泊甙、順鉑的新輔助化療方案發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療緩解和未緩解者的5年生存率分別是83%和l1%，相對(duì)于較高的生存獲益，新輔助化療引起的并發(fā)癥是輕微的。

5　新輔助化療與化療后手術(shù)的關(guān)系

手術(shù)不但是一種有效的治療手段，而且通過(guò)手術(shù)也可以對(duì)新輔助化療的療效進(jìn)行客觀和直接的評(píng)估。Crookes等［22］對(duì)59例胃癌患者進(jìn)行術(shù)前系統(tǒng)化療加術(shù)后腹腔內(nèi)化療，全組僅9例復(fù)發(fā)，平均存活時(shí)間＞45個(gè)月。對(duì)胃癌患者，特別是局部進(jìn)展期患者進(jìn)行新輔助化療后，R0手術(shù)成功率達(dá)61%～89%，新輔助化療加手術(shù)的局部進(jìn)展期患者平均生存期l6～l8個(gè)月，明顯高于僅進(jìn)行手術(shù)的局部進(jìn)展期患者。術(shù)前化療會(huì)誘導(dǎo)胃及胃周組織形成纖維瘢痕，但這并不會(huì)增加手術(shù)的難度和危險(xiǎn)性。另外，手術(shù)后出血或感染的危險(xiǎn)性在化療后也不會(huì)增加。目前，國(guó)外的研究結(jié)果提示對(duì)于手術(shù)具體時(shí)間均選擇在新輔助化療后3～4周，只要患者各臟器功能恢復(fù)良好即可［23］。因此，手術(shù)時(shí)機(jī)的把握與選擇應(yīng)把藥物、方案、毒性、療效和組織學(xué)影響考慮在內(nèi)。不同的化療方案，其藥物的作用機(jī)制、藥效和不良反應(yīng)也不同，均會(huì)影響手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇。

6　展望

目前仍然缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)證實(shí)新輔助化療用于胃部腫瘤的療效及適應(yīng)證，患者的隨訪亦未有效的進(jìn)行，因此，難以獲得一致性的結(jié)論，從而無(wú)法有效推廣［24］。與其他腫瘤比較，胃癌對(duì)化療的有效率和組織病理學(xué)的改變率，就目前應(yīng)用的化療方案來(lái)說(shuō)還較低。盡管迄今關(guān)于胃癌NACT 的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的報(bào)道有限，但NACT后患者的受益是不容忽視，因此這種治療模式已經(jīng)被美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)的治療指南所推薦在臨床中應(yīng)用。而今，隨著新型化療及靶向藥物［25］的出現(xiàn)，腹腔鏡、功能影像如PET 、核磁共振水成像等新型技術(shù)的應(yīng)用及推廣，腫瘤分子生物學(xué)的研究進(jìn)展等，胃癌NACT研究出現(xiàn)了新的契機(jī)。因而，繼續(xù)進(jìn)行一些高質(zhì)量的臨床研究，探討術(shù)前給藥時(shí)機(jī)，開(kāi)發(fā)不同給藥途徑，準(zhǔn)確評(píng)估治療前風(fēng)險(xiǎn)，探索高效低毒新方案，研制新型抗腫瘤藥物，選擇合適人群，將是今后胃癌新輔助化療研究的方向。

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200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科