生物標志物HE4優(yōu)化卵巢癌診療管理

近日，在中國健康促進與教育協(xié)會主辦的“腫瘤個體化診治高峰論壇”上，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科主任郭林教授、天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科吳卉娟博士就卵巢癌血清生物標志物人附睪蛋白4(HE4)在卵巢癌診療中的臨床應用、HE4聯(lián)合糖類抗原125(CA125)檢測對卵巢癌診療的重要價值、以及Elecsys?HE4中國表觀健康人群參考值研究做了深入的分享和探討。

1HE4檢測有效輔助卵巢癌臨床診療

作為新型卵巢癌標志物，HE4正常人群的表達水平波動在2.4～137.6 pmol/L之間，當前文獻推薦截斷值(cut-off)為80～150 pmol/L。HE4表達水平受年齡、東西方人種差異、疾病狀態(tài)、良惡性程度，以及手術(shù)和化療的不同效果影響。通過一項對89例Ⅰ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲線分析，提示HE4高水平患者5年存活率(27%)明顯低于低水平患者(59%)，因此HE4水平高的患者轉(zhuǎn)歸較差，提示HE4對卵巢癌預后意義重大。

對比不同病理組織分型的卵巢腫瘤HE4水平發(fā)現(xiàn)， HE4可以有效輔助鑒別卵巢病理組織分型。HE4單獨檢測的特異性和陽性預測值較高，聯(lián)合CA125檢測則具有更好的靈敏度，并顯著提高陰性預測值和診斷準確率。一項HE4在多種模式卵巢癌篩查中的研究入組了112例卵巢癌患者和706例對照，對所有患者進行CA125和HE4聯(lián)合檢測以及其他血清標志物檢測，結(jié)果顯示HE4是二線篩查性能最好的標志物；在CA125檢測水平未升高的患者組，HE4水平也高于對照組，其他腫瘤標志物則不存在顯著統(tǒng)計學差異。在一線篩查中，當特異性均為96.9%時，CA125聯(lián)合HE4檢測的敏感性均高于陰道超聲檢查，提示HE4作為卵巢癌一線或二線篩查手段都是必須的，對發(fā)現(xiàn)早期卵巢癌具有顯著價值。

2HE4聯(lián)合CA125檢測及ROMA指數(shù)有效評估

卵巢癌風險

由中華醫(yī)學會婦科腫瘤學分會于2014年4月修訂的《常見婦科惡性腫瘤診治指南》推薦HE4和CA125聯(lián)合應用。HE4單獨檢測的敏感性為82.7%，特異性為99%，而聯(lián)合檢測可將卵巢癌診斷的敏感性提高至92%，并減少30%的假陽性率，大大提高診斷準確性。此外，HE4聯(lián)合CA125可幫助更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥，更早鑒別Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌并減少由于單獨檢測陰性導致的漏診率，更好地監(jiān)測卵巢癌患者的治療效果和復發(fā)。

近年來，國外多中心研究表明利用CA125和HE4的檢測值建立的卵巢惡性腫瘤風險計算法(ROMA)可用于評估絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性盆腔腫塊為上皮性卵巢癌的風險，可將94%的上皮性卵巢癌進行正確分類。ROMA于2008年由Moore等創(chuàng)建，是基于絕經(jīng)狀態(tài)以及CA125和HE4水平評估卵巢囊腫或盆腔腫塊為卵巢癌的風險模型，可有效輔助評估卵巢癌風險，更好地鑒別卵巢良惡性腫瘤，監(jiān)測卵巢癌患者治療效果和疾病進展。ROMA不是對血清CA125和HE4檢測結(jié)果的簡單疊加，而是在保持HE4高特異性的同時加入CA125，取得了對卵巢癌較為理想的診斷效果。羅氏診斷ROMA指數(shù)中文版APP已于近日正式上線，通過輸入患者HE4和CA125檢測結(jié)果，即可快速進行ROMA風險評估，為臨床工作帶來了更多便利。

3Elecsys?HE4中國表觀健康人群參考值研究輔

助HE4精確規(guī)范應用

為確定中國人群HE4水平參考值范圍，觀察卵巢癌等良惡性疾病受試者的HE4水平，比較觀察HE4對卵巢癌診斷的敏感性與特異性，進而更好地指導中國臨床醫(yī)生使用Elecsys?HE4檢測結(jié)果進行臨床診療，2012年羅氏診斷聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院等9家大型三甲醫(yī)院及腫瘤?？漆t(yī)院聯(lián)合啟動了Elecsys?HE4中國表觀健康人群診斷參考值研究項目。該研究入組樣本2 351例，涵蓋18～95歲的女性。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院檢驗科主任郭林教授指出：“結(jié)果表明，與西方人群相同，中國表觀健康女性HE4水平隨年齡增長呈現(xiàn)遞增趨勢，但其總體參考值為105.1 pmol/L，而西方人群為140 pmol/L；同時發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前、后女性HE4 cut-off值分別為68.96 pmol/L與114.9 pmol/L，絕經(jīng)后水平顯著升高”。該研究為卵巢癌的篩查及診斷提供了大樣本中國健康人群參考值，并細致分析了不同影響因素，為臨床應用及進一步研究提供了重要、詳實的參考數(shù)據(jù)。