劉 剛

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心，河北 石家莊 050030）

?專家筆談?

探討地高辛在永久性房顫治療中的地位

劉 剛

（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心，河北 石家莊 050030）

目的 探討隨訪研究顯示對(duì)于接受心律控制治療的房顫患者應(yīng)用地高辛與房顫患者死亡率增加的關(guān)聯(lián)性。方法 對(duì)比永久性心房顫動(dòng)心率控制治療作用，嚴(yán)格心率控制與寬松性心率控制Ⅱ（RACE-Ⅱ）研究中入組的永久性心房顫動(dòng)患者，評(píng)估其應(yīng)用地高辛與心血管患病率及死亡率的關(guān)聯(lián)：在研究中對(duì)嚴(yán)格心率控制組與寬松心率控制組進(jìn)行比較，同時(shí)對(duì)地高辛在心率達(dá)標(biāo)中的作用進(jìn)行評(píng)估。主要終點(diǎn)事件為心血管患病率及心血管死亡率。次要終點(diǎn)事件包括心血管病再入院、全因死亡或心力衰竭再入院。本次研究共患者614例，608例（99%）完成了藥物治療方案調(diào)整。終點(diǎn)事件的分析均在隨訪結(jié)束且完成了藥物劑量的調(diào)整階段后。平均隨訪時(shí)間為2.9年（四分位間距為2.7～3.0年）。結(jié)果 所有患者中，總計(jì)284例（46.7%）經(jīng)過劑量調(diào)整階段服用地高辛（平均劑量為0.250 mg；四分位間距為0.0625～0.750 mg）?；颊叽蠖酁榕?，既往有心力衰竭病史，其左室收縮期直徑增大，并且隨機(jī)分組大部分被分到嚴(yán)格心率控制組。Cox多因素回歸分析顯示應(yīng)用地高辛與主要終點(diǎn)及次要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增高無關(guān)。這部分患者經(jīng)過3年隨訪發(fā)現(xiàn)地高辛治療組與未應(yīng)用地高辛組其主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為12.9%vs13.4%[未校正危險(xiǎn)比（HR）0.97；95%可信區(qū)間（CI）0.62～1.52]；心血管再入院的發(fā)生率為19.4%vs19.5%[未校正（HR）1.00；95%（CI）0.69～1.45]；全因死亡或心力衰竭（HF）再入院發(fā)生率為6.6%vs9.9%[未校正（HR）0.62；95%（CI）0.34～1.13]。結(jié)論 應(yīng)用地高辛與患病率及死亡率增加無明確關(guān)聯(lián)。

心房顫動(dòng)；地高辛；患病率；死亡率；心率控制

不論患者是否合并HF，地高辛都是心房顫動(dòng)患者常用的心率控制藥物。目前的治療指南支持為將地高辛應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)耐量較差的房顫患者的心率控制。但是，并沒有以雙盲、隨機(jī)對(duì)照的方法來評(píng)價(jià)地高辛對(duì)于心率的控制效果，更沒有研究評(píng)估地高辛對(duì)于房顫患者預(yù)后的影響。

至今，僅有1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（洋地黃研究組，DIG研究）顯示HF患者應(yīng)用地高辛并不能降低患者的死亡率。2004年，AFFIRM研究指出地高辛是增加房顫患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近的2項(xiàng)針對(duì)這項(xiàng)研究的分析顯示地高辛對(duì)于患者預(yù)后的作用存在爭(zhēng)論及矛盾。房顫心律控制隨訪研究（AFFIRM）中房顫患者相較于RACE-Ⅱ研究中入組患者應(yīng)用較大劑量的地高辛以達(dá)到較高血藥濃度直到使患者心率控制達(dá)標(biāo)。由于地高辛的治療指數(shù)極為狹窄，所以在RACE-Ⅱ研究中地高辛被規(guī)定應(yīng)用低劑量控制心率。從而導(dǎo)致了2項(xiàng)研究對(duì)于地高辛的分析評(píng)估得到了不同的預(yù)后結(jié)果。

因此我們要評(píng)估RACE-Ⅱ研究中應(yīng)用地高辛患者的心血管患病率及死亡率，并分析是否應(yīng)用地高辛可使更多的患者達(dá)到目標(biāo)心率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析中的608例患者，均從RACE-Ⅱ研究患者614例中選出，占99%，患者均經(jīng)過合理藥物治療方案調(diào)整階段。藥物治療方案確定后通過其是否應(yīng)用地高辛將患者進(jìn)行分組。RACE-Ⅱ研究其詳細(xì)的研究設(shè)計(jì)、患者基本信息以及研究結(jié)果都已經(jīng)公布?？傊?，RACE-Ⅱ研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，其分析對(duì)比荷蘭永久性房顫患者614例寬松心率控制與嚴(yán)格心率控制之間對(duì)于心血管患病率及死亡率上的長(zhǎng)期影響。這項(xiàng)研究獲得所有參與研究的醫(yī)療中心機(jī)構(gòu)審核委員會(huì)的批準(zhǔn)，并且所有入組患者均簽署了知情同意。入選患者被隨機(jī)分為寬松心率控制組（靜息心率＜110次/min）和嚴(yán)格心率控制組（靜息心率＜80次/min，中等運(yùn)動(dòng)量心率＜110次/min）。主要終點(diǎn)事件為心血管患病率及死亡率，以前均已說明（例如：心衰入院；中風(fēng)；全身的血栓栓塞事件；嚴(yán)重出血；包括導(dǎo)致暈厥的心律失常事件；持續(xù)性室性心動(dòng)過速；心臟驟停；心率控制藥物引起的危及生命的副作用；由于嚴(yán)重心動(dòng)過緩而植入起搏器或由于室速植入ICD）。因心血管病住院事件作為次要終點(diǎn)事件，包括隨訪期間的全因心血管入院，不僅包括因主要臨床終點(diǎn)入院，還包括因急性冠脈綜合征入院、短暫性腦缺血、冠脈搭橋術(shù)（CABG）、全因死亡率或HF入院等次要終點(diǎn)。

1.2 方法

終點(diǎn)事件資料的收集分析，是從藥物治療方案調(diào)整確定后開始到隨訪結(jié)束為止?？傊?，終點(diǎn)事件在嚴(yán)格心率控制組收集分析，從藥物治療劑量調(diào)整方案確定至隨訪完全結(jié)束。在寬松心率控制組，分析開始于隨機(jī)化分組后9天（即該組患者藥物調(diào)整確定周期的平均時(shí)限）至隨訪完全結(jié)束。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過STATA 11.0軟件?；久枋鲂越y(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)于連續(xù)變量應(yīng)用“m±SD”或中位數(shù)（四分位間距），絕對(duì)變量則應(yīng)用百分?jǐn)?shù)（%）統(tǒng)計(jì)。在評(píng)估應(yīng)用地高辛患者的不同差異時(shí)通過數(shù)據(jù)的常態(tài)和類型采用t檢驗(yàn)、M-WU檢驗(yàn)、x2檢驗(yàn)以及確切概率法進(jìn)行分析?；颊咧惺状伟l(fā)生的復(fù)合主要終點(diǎn)事件數(shù)據(jù)應(yīng)用Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)用Cox多因素回歸分析校正年齡、性別（模型2）及其他有意義的協(xié)變量（模型3）后分析地高辛對(duì)于患者預(yù)后的作用，其中模型3所指的有意義的協(xié)變量包括：年齡、性別、隨機(jī)化策略、肌酐、心力衰竭住院病史、心房顫動(dòng)（AF）持續(xù)時(shí)間、NYHA分級(jí)、是否應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物、N-末端腦鈉肽激素原（NT-proBNP）、利尿劑的應(yīng)用以及QRS間期。為了探索混雜因素，在應(yīng)用地高辛的患者中心率控制策略在幾個(gè)臨床終點(diǎn)的相互作用下進(jìn)行了檢測(cè)。所有有意義的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析驗(yàn)證2次，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線信息

RACE-Ⅱ研究入選的614例患者中608例（99%）成功接受了藥物治療劑量調(diào)整，其中196例（32.3%）患者在基線狀態(tài)下接受了地高辛治療，284例（46.7%）患者在藥物治療劑量調(diào)整結(jié)束后接受了地高辛治療（評(píng)價(jià)劑量0.250 mg，四分位間距0.0625～0.750 mg）。26例（9.2%）患者僅應(yīng)用地高辛一種心率控制藥物，160例（60.2%）患者應(yīng)用了地高辛及β-受體阻滯劑聯(lián)合控制心率，84例（30.6%）患者聯(lián)合了其他心率控制藥物。接受地高辛治療的患者大多數(shù)為女性，大部分存在HF病史，其左室收縮期直徑增大，通常被隨機(jī)分配至心率嚴(yán)格控制組。6例（1%）患者未完成藥物治療劑量的調(diào)整階段，2例患者在基線水平即應(yīng)用地高辛并于整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中持續(xù)應(yīng)用地高辛，其余4例患者沒有接受地高辛治療，其中3例在藥物治療方案調(diào)整開始即接受地高辛治療，1例患者從始至終都未接受地高辛治療。

2.2 目標(biāo)心率控制和地高辛

在基本條件下，97例（16%）患者隨機(jī)分配至寬松心率控制組，99例患者被隨機(jī)分配至應(yīng)用地高辛的嚴(yán)格心率控制組。僅少數(shù)患者單獨(dú)應(yīng)用地高辛一種藥物治療。有數(shù)據(jù)列出了患者基線條件下所應(yīng)用的心率控制藥物，以及藥物治療方案調(diào)整后應(yīng)用的藥物，還有藥物治療方案調(diào)整后加用地高辛?xí)r的藥物應(yīng)用列表?；€狀態(tài)下，β-受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑兩組應(yīng)用對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。數(shù)據(jù)記錄了患者接受了藥物治療方案調(diào)整后開始加用地高辛?xí)r的信息。僅單獨(dú)應(yīng)用地高辛控制心率相較于聯(lián)合用藥控制性明顯效果更差（78.9%vs87.0%；P=0.007）?；颊呓邮艿馗咝林委熃⒃诼?lián)合應(yīng)用多種控制心率藥物，加大β-受體阻滯劑劑量、以及到更多的醫(yī)院就診達(dá)到心率控制目標(biāo)。有數(shù)據(jù)列出研究中患者接受不同的控制心率藥物后其心率的改變。接受地高辛治療組中2例患者由于心率不能很好的控制而接受了房室結(jié)消融治療，而無地高辛治療組則有3例患者行房室結(jié)消融。

2.3 地高辛應(yīng)用后主要事件及次要事件分層

研究分析中的主要終點(diǎn)事件可以從Kaplan-Meier曲線圖得以顯示。3年隨訪后主要終點(diǎn)事件累計(jì)發(fā)生率在地高辛治療組為12.9%，而在無地高辛治療組則為13.4%（HR 0.97；CI 0.62～1.52）。而心血管住院率（HR 1.00；CI 0.69～1.45）以及全因死亡率或心力衰竭住院率（HR 0.62；CI 0.34～1.13），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。年齡、性別、心臟疾病史、藥物方案以及NT-proBNP校正后對(duì)于HR都沒有明顯的作用。

2.4 地高辛應(yīng)用對(duì)于心率控制策略的作用和結(jié)果

為了評(píng)估在地高辛和預(yù)后之間是否有節(jié)律控制策略是一個(gè)混雜因素，要對(duì)每位患者的HR及CI在每個(gè)心率控制策略中都被創(chuàng)建。寬松心率控制組中地高辛應(yīng)用對(duì)于主要預(yù)后終點(diǎn)的影響（HR 0.96；95% CI 0.48～1.93）相比于嚴(yán)格心率控制組（HR 0.88；95% CI 0.47～1.63），統(tǒng)計(jì)分析后P=0.84。兩組的心血管住院率、全因死亡率及HF住院率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后P值分別為0.24和0.82。

3 討 論

經(jīng)過對(duì)于RACE-Ⅱ研究結(jié)果的分析顯示：持續(xù)性房顫患者應(yīng)用地高辛與不良預(yù)后無關(guān)。

3.1 房顫與地高辛

盡管沒有隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)價(jià)地高辛在房顫患者心率控制中的有效性，地高辛經(jīng)常被應(yīng)用于房顫患者的心率控制治療。地高辛的主要作用是減慢房室傳導(dǎo)，從而降低患者心室率，特別是降低患者靜息狀態(tài)下的心室率。作用適用于活動(dòng)耐量較少的老年患者，他們更容易發(fā)生永久性房顫，并且常常不選擇節(jié)律控制的治療方法。

然而最近幾項(xiàng)觀察研究認(rèn)為地高辛?xí)黾踊颊叩乃劳雎省?004年，AFFIRM研究報(bào)告了地高辛可能會(huì)增加其患者死亡率的結(jié)論?？傇囼?yàn)患者人數(shù)為4060例，其中2796例患者（68.9%）超聲心動(dòng)圖的數(shù)據(jù)有效，有3677例患者無有效超聲心動(dòng)數(shù)據(jù)，通過這些數(shù)據(jù)顯示地高辛的應(yīng)用與全因死亡率的增加具有持續(xù)相關(guān)性。并且最近另外一項(xiàng)AFFIRM研究對(duì)其4060例患者中的2816例（69.4%）在隨機(jī)分組前或研究過程中某時(shí)間點(diǎn)開始應(yīng)用地高辛治療的患者進(jìn)行分析顯示，地高辛同樣與全因死亡率的增加具有相關(guān)性。在房顫口服凝血酶抑制劑預(yù)防中Ⅲ或Ⅳ期研究的結(jié)果分析中，地高辛的應(yīng)用同樣顯示了與全因死亡率增加具有關(guān)聯(lián)。另外，在最近的一項(xiàng)觀察性研究中發(fā)現(xiàn)在新診斷的收縮功能障礙性HF（其中23%的患者合并有房顫）應(yīng)用地高辛與高死亡風(fēng)險(xiǎn)具有明顯關(guān)聯(lián)。而在心衰住院率方面未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別。

此外，AFFIRM研究分析報(bào)告分析了占總數(shù)1/3的患者878例，使用地高辛并不能改善預(yù)后的證據(jù)。與此相反的，另外的2/3 AFFIRM研究分析并沒有顯示地高辛與增加全因死亡率有相關(guān)性。有趣的是這些評(píng)價(jià)分析均是基于AFFIRM研究所篩選的患者進(jìn)行的，但是卻得到了不同的結(jié)果。另外，斯德哥爾摩房顫隊(duì)列研究顯示地高辛沒有影響死亡率。地高辛對(duì)預(yù)后的作用目前仍是不明確的，可能這些分析結(jié)果的不同是由于研究患者類型的不同或者藥物應(yīng)用劑量的不同所導(dǎo)致的。

對(duì)于RACE-Ⅱ研究的分析，其入選的永久性房顫患者均不合并有嚴(yán)重的左室收縮功能障礙，分析結(jié)果顯示地高辛并不能增加患者的患病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。另外，心律失常事件在應(yīng)用地高辛后也沒有增加。

入選的患者在藥物治療方案調(diào)整過后都接受了地高辛治療，并且在各心率分層中均應(yīng)用了較大劑量。地高辛的治療并不能增加患者心率達(dá)標(biāo)率?；颊唛_始應(yīng)用地高辛治療多在接受其他多種藥物聯(lián)合控制心率的基礎(chǔ)上，大劑量的β-受體阻滯劑，需多次到醫(yī)院就診才能使心率達(dá)標(biāo)。

與AFFIRM研究數(shù)據(jù)中比較，我們?yōu)槭裁礇]有發(fā)現(xiàn)地高辛對(duì)于永久性心房顫動(dòng)患者的這些有害作用呢？首先，在RACE-Ⅱ研究中，并不是要不惜一切代價(jià)將心率達(dá)標(biāo)。哪怕是在嚴(yán)格心率控制組中也沒有如同AFFIRM研究中那樣升高地高辛血藥濃度來使心率達(dá)標(biāo)。在AFFIRM研究中，地高辛的高血藥濃度可能引起藥物毒性作用，如引起心動(dòng)過緩或心動(dòng)過速，從而使得患者死亡率增加。在DIG研究分析中也同樣報(bào)道了地高辛血藥濃度＞1.0 ng/mL后可以明顯增加患者死亡率。其次，地高辛的應(yīng)用選擇了需要選擇住院或惡化的心力衰竭患者，這使得其他因素取代地高辛影響到預(yù)后成為可能。這個(gè)發(fā)現(xiàn)在后來公布的永久性房顫首先應(yīng)用決奈達(dá)隆標(biāo)準(zhǔn)化治療預(yù)后研究中也得到了證實(shí)，嚴(yán)重左室收縮功能受損接受決奈達(dá)隆治療的患者合并應(yīng)用地高辛可能導(dǎo)致死亡率的增加。

最后，由于心室率控制不佳而行房室結(jié)消融在本研究中僅僅發(fā)生5例。在RACE-Ⅱ和AFFIRM聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，其起搏器植入的發(fā)生更加顯著（11%vs1%）。起搏器的植入是由于房室結(jié)消融術(shù)后或者心率控制藥物所引起的心動(dòng)過緩。在AFFIRM和RACE研究中對(duì)于地高辛控制心率達(dá)標(biāo)情況具有一定的影響。

3.2 優(yōu)勢(shì)及局限性

我們分析的優(yōu)勢(shì)是擁有在地高辛應(yīng)用、起始日期及終止日期，地高辛口服劑量的詳細(xì)數(shù)據(jù)。地高辛的血藥濃度在RACE-Ⅱ研究中未被測(cè)量，因此在這方面與DIG研究分析結(jié)果沒有可比性。目前的研究屬于回顧性研究，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)不能在本質(zhì)上區(qū)分永久性房顫患者應(yīng)用地高辛對(duì)于其預(yù)后影響。一個(gè)對(duì)于房顫患者的獨(dú)特設(shè)計(jì)和完善的隨機(jī)對(duì)照研究是揭示地高辛作用所必須的。

4 結(jié) 論

RACE-Ⅱ研究入選患者存在永久性房顫并且不合并有嚴(yán)重的心力衰竭，應(yīng)用地高辛治療控制心率與心血管發(fā)病率及死亡率無相關(guān)性。所以，目前的結(jié)論支持在合適的永久性房顫患者中可以謹(jǐn)慎的應(yīng)用地高辛。

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ISSN.2095-6681.2015.009.001.03