宣　磊，屈　洋，董振華

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科，北京協(xié)和醫(yī)院健康醫(yī)學(xué)部，北京 100730)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)主要侵犯唾液腺及淚腺等外分泌腺，為慢性炎性自身免疫病。該病起病方式隱匿，臨床表現(xiàn)多種多樣，漏診率和誤診率較高。除外分泌腺受損，pSS還常累及人體多個(gè)系統(tǒng)。近些年，醫(yī)學(xué)工作者對(duì)本病的認(rèn)識(shí)已逐漸深入，有回顧性研究顯示pSS合并系統(tǒng)損害者高達(dá)91.4%[1]；特別是針對(duì)肺臟受累、神經(jīng)系統(tǒng)受累的研究越來(lái)越多，而pSS伴發(fā)皮膚黏膜損害報(bào)道較少，本文將圍繞pSS皮膚黏膜損害進(jìn)行簡(jiǎn)述。

PSS皮膚損害臨床特點(diǎn)

文獻(xiàn)報(bào)道，PSS并發(fā)皮膚黏膜損害表現(xiàn)者并不少見(jiàn)，研究顯示PSS患者發(fā)生皮膚黏膜損害的比例為23.3%～35.6%[2-3]。皮膚黏膜損害表現(xiàn)呈多樣性[4]，包括紫癜樣皮疹、雷諾現(xiàn)象、口腔黏膜潰瘍、蕁麻疹樣血管炎、皮膚干燥(如魚(yú)鱗病)、皮膚瘙癢、環(huán)形紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、扁平苔蘚、扁平疣、天皰瘡等，其中以紫癜樣皮疹、雷諾現(xiàn)象、口腔黏膜潰瘍和不規(guī)則皮疹發(fā)生頻率較高。國(guó)內(nèi)研究顯示，紫癜樣皮疹發(fā)生率為10%～20.3%，較雷諾現(xiàn)象發(fā)生率(3%～8.3%)高；其他多見(jiàn)的為口腔黏膜潰瘍，發(fā)生率為3%～5%[2-3，5]。北京協(xié)和醫(yī)院曾對(duì)101例PSS門(mén)診患者進(jìn)行回顧性總結(jié)，前2位首發(fā)癥狀為關(guān)節(jié)痛(35.6%)和皮疹(12.8%)[5]，PSS皮膚損害易被誤診和忽略。還有報(bào)道顯示，在PSS皮膚黏膜損害中，1.8%為非血管炎性皮膚干燥，呈魚(yú)鱗病樣改變，患者經(jīng)常就診于皮膚科等門(mén)診，造成未及時(shí)確診甚至?xí)霈F(xiàn)漏診[3]。由此，對(duì)于因皮膚紫癜、干燥、紅斑、口腔潰瘍就診的患者，應(yīng)考慮PSS的可能。Garcia-Carraseo等[6]通過(guò)對(duì)52例有皮膚表現(xiàn)的pSS患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示除上述常見(jiàn)皮膚損害外，PSS患者還可能伴發(fā)眼瞼皮炎、網(wǎng)狀青斑、白癜風(fēng)、皮膚淀粉樣變性，因此診斷時(shí)應(yīng)綜合其他全身表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)回顧性分析報(bào)道顯示，pSS患者出汗量少，汗腺炎性反應(yīng)導(dǎo)致分泌功能下降造成皮膚干燥，嚴(yán)重者常伴瘙癢脫屑，部分患者因反復(fù)搔抓刺激引起皮膚局部組織肥厚甚至干裂、皮膚色素沉著，還可出現(xiàn)苔蘚化[7]。

PSS皮膚黏膜損害分類(lèi)

pSS患者皮膚黏膜損害可分為非血管炎性和血管性損害。

非血管炎性皮膚黏膜損害

pSS患者非血管炎性皮膚黏膜表現(xiàn)包括皮膚干燥、皮膚增厚苔蘚化、皮膚松弛、脫發(fā)等，多數(shù)患者在確診PSS后才知曉上述病變與原發(fā)病相關(guān)。Roguedas等[8]的研究顯示，pSS患者還可合并皮膚淋巴瘤，臨床極易漏診。Theander等[9]也提出，pSS與淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切，pSS患者發(fā)生淋巴瘤的相對(duì)危險(xiǎn)度約為正常人群的6.4～44倍，部分淋巴瘤患者也表現(xiàn)為皮膚損害如紅色丘疹、痛性濕疹等，對(duì)于此類(lèi)病變皮膚活檢對(duì)明確診斷至關(guān)重要。除皮膚損害外，扁平苔癬的發(fā)病可能也與自身免疫功能紊亂有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，pSS和扁平苔癬同時(shí)發(fā)生的病理機(jī)制密切相關(guān)，由于pSS患者唾液減少、口腔局部環(huán)境營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，可導(dǎo)致其出現(xiàn)口腔潰瘍、念珠菌感染和扁平苔癬[10]。

血管炎性皮膚損害

血管炎特別是小血管炎是干燥綜合征重要特征之一。血管炎病變可見(jiàn)于皮膚，表現(xiàn)為可觸及的紫癜、蕁麻疹損害或呈狼瘡樣斑丘疹；一些毛細(xì)血管炎，即不可觸性色素性紫癜皮膚損害表現(xiàn)與Waldenstrom良性高丙種球蛋白血癥性紫癜表現(xiàn)相似。蕁麻樣皮疹最常發(fā)生于雙下肢，可持續(xù)數(shù)天，部分損害可出現(xiàn)瘀點(diǎn)，輕觸皮疹有痛覺(jué)過(guò)敏，很多患者主訴病情在勞累及久站后明顯加重。pSS患者血管炎性皮膚損害還包括下肢紅斑結(jié)節(jié)、持久性斑塊樣損害(多形紅斑樣皮損)和淺表斑片。

PSS并發(fā)皮膚黏膜損害的可能機(jī)制

目前，pSS發(fā)病機(jī)制尚不明確，與機(jī)體自身免疫耐受被打破導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡有重要關(guān)系。皮膚血管炎發(fā)病可能是在不同遺傳背景下，多種因素綜合作用激發(fā)自身免疫反應(yīng)而致病。皮膚血管炎患者免疫細(xì)胞和免疫成分過(guò)度表達(dá)，多有2種細(xì)胞浸潤(rùn)，一種以中性粒細(xì)胞為主，另一種以淋巴細(xì)胞或單個(gè)核細(xì)胞為主?？乖纬傻拿庖邚?fù)合物沉積在血管壁導(dǎo)致白細(xì)胞碎裂性血管炎，早期以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，病變發(fā)展后以單核細(xì)胞為主。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞性皮膚血管炎的發(fā)生[11]。由于細(xì)胞免疫功能紊亂，pSS患者更易發(fā)生病毒感染和自身免疫性皮膚病。皮膚血管炎患者病變局部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性相關(guān)因子過(guò)度表達(dá)，在皮膚血管炎的發(fā)病中起著非常重要的作用。pSS的特殊病理表現(xiàn)是B細(xì)胞異常改變，通過(guò)對(duì)B細(xì)胞趨化因子等細(xì)胞因子、球蛋白基因及mRNA轉(zhuǎn)錄物、自身抗體等研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞過(guò)度表達(dá)使外周血產(chǎn)生大量異常的自身抗體，導(dǎo)致高丙球蛋白血癥，與進(jìn)一步發(fā)生皮膚黏膜病變有關(guān)。有學(xué)者總結(jié)了163例皮膚血管炎患者發(fā)病的相關(guān)因素，包括感染(15.9%)、系統(tǒng)性免疫性疾病(15.9%)、季節(jié)性因素(8.59%)、藥物(3.68%)和食物(1.84%)[12]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究提示，表現(xiàn)為慢性特發(fā)性蕁麻疹者30%由抗IgE受體或IgE自身抗體所致，約10%可診斷為蕁麻疹性血管炎[13]。Bernacchi等[14]研究了93例pSS患者的皮膚表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)皮膚干燥和環(huán)形紅斑與抗SSA和SSB抗體陽(yáng)性有顯著相關(guān)性。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，部分pSS患者出現(xiàn)血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，該抗體陽(yáng)性者較陰性患者的皮膚血管炎發(fā)生率高[15]。在血管炎性病變中，Waldenstrom高γ球蛋白血癥型紫癜(HGP)表現(xiàn)為反復(fù)成批出現(xiàn)于雙下肢的紫癜，HGP患者中約45%合并干燥綜合征，紫癜消退后易殘留大量褐色色素沉著，存在高球蛋白血癥，皮損組織病理顯示真皮淺層血管周?chē)馨蜆蛹?xì)胞、組織細(xì)胞及散在少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[16-17]。Fraser和Robertson[18]報(bào)道，甲狀腺疾病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、PSS、1型糖尿病等自身免疫系統(tǒng)疾病和慢性蕁麻疹的發(fā)生密切相關(guān)，超過(guò)一半的特發(fā)性蕁麻疹發(fā)病與自身免疫機(jī)制紊亂產(chǎn)生IgE抗體有關(guān)。非風(fēng)濕免疫病專(zhuān)科醫(yī)生應(yīng)警惕，當(dāng)患者發(fā)生異常高球蛋白血癥及紫癜時(shí)發(fā)生pSS的可能；pSS患者可出現(xiàn)類(lèi)似系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床特征，如反復(fù)皮膚紫癜、發(fā)熱、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、多系統(tǒng)受累等，醫(yī)務(wù)工作者需考慮予未被明確診斷的患者進(jìn)行pSS篩查，以減少誤診、漏診，做到早期診斷和治療。

研究證實(shí)，丙肝病毒感染患者肝外表現(xiàn)有冷球蛋白血癥、干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺炎、惡性淋巴瘤、遲發(fā)性皮膚血卟啉病、扁平苔蘚等[19]。雖目前機(jī)制尚不清楚，但干擾素及聯(lián)合抗病毒治療可有效改善丙肝病毒感染患者肝外表現(xiàn)的病情進(jìn)展。Hernando-harder等[20]發(fā)現(xiàn)，幽門(mén)螺旋桿菌感染在各種皮膚病變的發(fā)病機(jī)制中是一個(gè)重要因素，其中最能確認(rèn)的是其與慢性蕁麻疹和免疫性血小板減少性紫癜發(fā)病的相關(guān)性；另外，幽門(mén)螺旋桿菌感染還與皮膚瘙癢癥、結(jié)節(jié)性癢疹、扁平苔蘚斑禿、過(guò)敏性紫癜、pSS的發(fā)病有關(guān)，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。此外，細(xì)胞因子與黏附分子在pSS炎性反應(yīng)啟動(dòng)中發(fā)揮作用，黏附分子在細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用中扮演著重要角色，參與并促進(jìn)慢性炎性反應(yīng)。在pSS患者炎性損傷部位可發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)的單個(gè)核細(xì)胞表達(dá)多種細(xì)胞黏附分子。細(xì)胞黏附分子表達(dá)于血管內(nèi)膜和血管周?chē)仔约?xì)胞，參與皮膚血管炎的發(fā)病機(jī)制[21]。

治　　療

PSS患者皮膚損害的治療應(yīng)結(jié)合整體病情輕重程度和其他器官、系統(tǒng)受累情況，進(jìn)行局部對(duì)癥治療和全身綜合治療[22]。對(duì)于PSS并發(fā)黏膜損害者以經(jīng)典的唾液、淚液替代治療為主，如應(yīng)用人工淚液、人工唾液、毒蕈堿M3受體激動(dòng)劑。皮膚干燥瘙癢癥可外用皮膚濡潤(rùn)劑。當(dāng)出現(xiàn)口腔黏膜干燥、斑片狀或彌漫性紅斑及口角皸裂、口角炎應(yīng)警惕真菌感染、念珠菌性口角炎，可應(yīng)用口服抗真菌藥，如制霉菌素及克霉唑等。如病變?yōu)檠苎仔圆∽兓虿l(fā)嚴(yán)重系統(tǒng)損害時(shí)需使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療?？傊?，對(duì)于PSS的皮膚黏膜損害目前尚缺乏大樣本臨床研究，血管炎性病變和病毒感染導(dǎo)致發(fā)病的機(jī)制尚欠清，今后將進(jìn)一步研究探知。

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