梁秀珍 ，陳衛(wèi)衛(wèi) ，，李海濤 ，章培愉

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029）

植物聚戊烯醇（plant polyprenols，PP）是天然的類脂化合物，廣泛存在于綠色針葉植物和銀杏等植物中，其結(jié)構(gòu)特征和生理活性與人體內(nèi)多萜醇相似，可轉(zhuǎn)化成人體必需的多萜醇［1］。而多萜醇是糖蛋白與糖代謝中糖基載體，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞膜穩(wěn)定性和通透性，是人體生理活動(dòng)不可或缺的元素之一，意味著可通過補(bǔ)充外源性聚戊烯醇可能治療由于多萜醇代謝異常而引起的疾病。本文對(duì)近年來植物聚戊烯醇的藥理作用研究進(jìn)展作一概述。

1 植物聚戊烯醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征

植物聚戊烯醇（plant polyprenols，PP）是以C5異戊烯基為結(jié)構(gòu)單元的聚合體，主要由3個(gè)部分組成：一個(gè)ω-終端異戊烯基單元、一系列中間異戊烯基單元（isoprenoid）和一個(gè)α-終端異戊烯醇單元，且異戊烯基單元的立體構(gòu)型有順式和反式之分。根據(jù)三大組成單元和順反式的立體構(gòu)型，可以分為3種類型：含全反式的茄尼醇型 ω-（trans）n-OH［2］的植物，如煙草（n=7）、杜仲（n=8）；含二反式多順式的樺木醇型ω-（trans）2-（cis）n-OH［3］的植物，如樺木、銀杏及其他針葉樹種；含三反式多順式的菲卡醇型 ω-（trans）3-（cis）n-OH［4］的植物，如印度膠。其結(jié)構(gòu)見圖1-1。

圖1 -1 植物聚戊烯醇不同類型的化學(xué)結(jié)構(gòu)

多萜醇的結(jié)構(gòu)見圖1-2。通過比較植物聚戊烯醇和體內(nèi)多萜醇的結(jié)構(gòu)可以看出，多萜醇的α末端是以飽和的形式存在的，其中PP樺木醇型和體內(nèi)多萜醇結(jié)構(gòu)最為接近，并可在體內(nèi)代謝成多萜醇及其酯，發(fā)揮藥理作用［5］。

圖1 -2 多萜醇（dolichol）的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用 國內(nèi)有關(guān)植物聚戊烯醇抗腫瘤作用的研究主要集中于銀杏葉。王成章等［6-9］在銀杏葉聚戊烯醇（GP）抗腫瘤作用方面做了幾項(xiàng)研究，研究表明：①銀杏葉聚戊烯醇（GP）口服給藥能夠顯著地提高人腦瘤SF763、人肺腺瘤A549和艾氏腹水瘤EC小鼠的生命延長(zhǎng)率。GP大于40 mg/kg對(duì)人肺腺瘤A549裸鼠具有明顯的抑制作用（P<0.05），最佳劑量為80 mg/kg，抑瘤率為82.2%（P<0.01）。② GP能促進(jìn)S180荷瘤小鼠腫瘤細(xì)胞凋亡，使S180荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥理作用。③銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，可明顯提高60CO單獨(dú)放療Heps的抑瘤效果。研究以5、10和20 mg/kg不同劑量的銀杏葉聚戊烯醇分別聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，并與60CO單獨(dú)放療Heps荷瘤鼠進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果5、10和20 mg/kg的銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠，對(duì)Heps的抑瘤率分別為67.33%，60.96%和57.69%，都明顯高于60CO單獨(dú)

放療Heps荷瘤鼠的抑瘤率（54.58%），尤其低劑量的銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療效果最好。④聚戊烯醇對(duì)EC荷瘤小鼠具有明顯的輔助化療和減毒增效作用。實(shí)驗(yàn)表明，外源性的GP毒性低（LD50大于20 g/kg），對(duì)腫瘤有較好的抑制作用，當(dāng)分別與CTX、PDD和5-Fu聯(lián)合化療EC荷瘤小鼠時(shí)，不僅能明顯提高它們的聯(lián)合化療率，而且可以減小CTX、PDD和5-Fu的劑量，從而起到減毒增效作用。李海濤等［10］采用MTT法，觀察聚物烯醇同系物對(duì)SGC-7901人胃癌細(xì)胞株、LoVo人結(jié)腸腺癌細(xì)胞株、Hela人宮頸癌細(xì)胞株的抑制作用，發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇對(duì)這3種人腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)都有很好的抑制作用，并有一定的劑量和時(shí)間依賴性，最高抑制率達(dá)84.37%。聚戊烯醇同系物對(duì)腫瘤細(xì)胞均呈不同程度的抑制作用，其中以P-3成分對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用最顯著。孫磊［11］通過土豆碟抗凸瘤實(shí)驗(yàn)可初步驗(yàn)證銀杏葉聚戊烯醇具有一定的抗腫瘤活性。通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)銀杏葉聚戊烯醇對(duì)Hela和MCF-7細(xì)胞具有一定的抑制作用，當(dāng)藥物濃度為100 μg/ml、作用72 h時(shí)抑制率分別達(dá)到了70.1%、64.9%。丁香等［12］也同樣研究了銀杏葉聚戊烯醇同系物體外抑制MCF-7細(xì)胞增殖的作用，發(fā)現(xiàn)銀杏葉聚戊烯醇同系物P3為銀杏葉提取物抑制MCF-7增殖的活性成分，其作用機(jī)制與阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.2 提高免疫功能、抗病毒 王成章等［7］用不同劑量銀杏葉聚戊烯醇（GP）給正常小鼠和荷瘤小鼠灌胃，用碳粒廓清法分析正常小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能，結(jié)果表明，銀杏葉聚戊烯醇（GP）能提高正常小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能，增加Heps荷瘤小鼠胸腺指數(shù)和EC荷瘤小鼠脾指數(shù)，具有體液免疫作用；GP能提高荷瘤小鼠的CD19表達(dá)率，使荷瘤小鼠CD+4/CD+8比值接近正常小鼠，對(duì)荷瘤小鼠的細(xì)胞免疫起調(diào)節(jié)作用。Kozhevnikova等［13］研究發(fā)現(xiàn)聚戊烯醇磷酸酯可通過調(diào)節(jié)免疫功能，提高BHK-21 and P388D1細(xì)胞對(duì)鼠腦脊盆炎病毒VP3的抵抗作用，降低病毒的傳染力和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。

2.3 抗老年癡呆病等神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，AD的主要病理特征之一是在大腦皮層和海馬出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白（amyloid beta-protein，Aβ）聚積形成的老年斑。鄭光耀等［14］以 Aβ1-42誘導(dǎo) PC12細(xì)胞損傷建立 AD細(xì)胞模型，觀察馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，結(jié)果表明馬尾松針葉聚戊烯醇能抑制Aβ1-42引起的細(xì)胞死亡和LDH滲漏，對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷具有明顯的保護(hù)作用。在另一項(xiàng)研究中，他通過觀察馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)阿爾茨海默病（AD）模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響，結(jié)果顯示馬尾松針葉聚戊烯醇能明顯改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶的能力，表明馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)AD小鼠具有一定的防治作用［15］。Fedotova 等［16］研究結(jié)果顯示，用 Ropren（以云杉和松為原料的聚戊烯醇產(chǎn)品）處理能顯著提高由P淀粉多肽（25-35）誘導(dǎo)遺忘癥大鼠的非空間和空間認(rèn)知能力，說明Ropren 能夠緩解阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的認(rèn)知缺陷?；谝陨涎芯浚J(rèn)為Ropren可用于治療老年癡呆癥等神經(jīng)組織退化紊亂亂性疾病。

2.4 其他 于小鳳等［17］采用造血干細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)法研究銀杏葉聚戊烯醇類化合物對(duì)造血功能的影響，結(jié)果表明銀杏葉聚戊烯醇類化合物對(duì)造血干細(xì)胞具有明顯的促進(jìn)增殖作用。鄭光耀等［18］研究表明馬尾松針葉聚戊烯醇在體外和體內(nèi)具有明顯的抗氧化活性。馬尾松針葉聚戊烯醇能夠有效抑制大鼠肝勻漿和肝線粒體脂質(zhì)過氧化及肝線粒體腫脹程度，清除·OH、O2-·和 DPPH·半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為 34.87、27.13、58.23 mg/L，并能增強(qiáng)大鼠血清、肝臟和心臟中SOD、GSH－Px活性和降低 MDA 含量（P ＜0.05）。鄭光耀等［19］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)馬尾松針葉聚戊烯醇（20，40 mg/kg）能降低 CCl4損傷所致大鼠血清中ALT、AST活性的升高，對(duì)肝細(xì)胞水樣變性、脂肪變性及壞死、纖維結(jié)締組織增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)都有不同程度的減輕，具有一定的降酶、保肝作用。呂中明等［20］將銀杏葉聚戊烯醇摻入基礎(chǔ)飼料中喂養(yǎng)大鼠90 d，各劑量組大鼠的體重增重、總攝食量和食物利用率與對(duì)照組相比，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明銀杏葉聚戊烯醇對(duì)大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育無明顯影響；但對(duì)大鼠的TG和CHO有一定的影響，可能與銀杏葉的調(diào)節(jié)血脂作用有關(guān)，推測(cè)銀杏葉聚戊烯醇可能也有一定的輔助降血脂作用。

3 應(yīng)用及展望

目前植物聚戊烯醇制劑的藥物開發(fā)已成為國際上的研究熱點(diǎn)，有很好的應(yīng)用前景。俄羅斯和拉脫維亞醫(yī)科院利用針葉聚戊烯醇開發(fā)的“Ropren”制劑，用于免疫功能、護(hù)肝、多發(fā)性硬化癥、抗肝炎病毒和艾滋病毒以及輔助化療白血病等方面，藥效明顯［21］。俄羅斯利用針葉聚戊烯醇開發(fā)成噴霧劑，可預(yù)防和治療流感［22-23］。植物聚戊烯醇與動(dòng)物臟器中所含多萜醇結(jié)構(gòu)相似，在體內(nèi)中能夠代謝為多萜醇，具有生理和藥效作用，在保健食品和新藥的開發(fā)方面具有巨大潛力。因此，進(jìn)一步提高植物聚戊烯醇的提取率，針對(duì)植物聚戊烯醇不同的藥理活性，有望開發(fā)出更多的新產(chǎn)品。

［1］Chojnacki T，Dallner G.The uptake of dietary polyprenols and their modification to active dolichols by the rat liver［J］.Journal of Biology Chemistry，1983，258（2）：916-922.

［2］RowlandR，LatimerPH，GilesJA.Characterizationofsolanesol［J］.J Am Chem Soc，1956，78（18）：4680.

［3］Lindgren B O.Betulaprenol from Betula verrucosa［J］.Acta Chem Scand.，1965，19（6）：1317.

［4］Wellburn A R，Stevenson J，Mirton R A.The characterization and properties of ficaprenol-10，-11 and-12 from the leaves of Ficus elastica ［J］.Biochem J，1967，102（1）：325-330.

［5］ Swiezewskaa E ，Danikiewiczb W.Polyisoprenoids：structrue，biosynthesis and function［J］.Prog Lipid Res ，2005，44（4）：235-258.

［6］王成章，沈兆邦，鄭光耀，等.銀杏葉聚戊烯醇對(duì)荷瘤鼠生命延長(zhǎng)率的研究［J］.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2007，27（S1）：24-28.

［7］王成章，沈兆邦，劉妤嬋，等.銀杏葉聚戊烯醇對(duì)小鼠免疫功能和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究［J］.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2005，25（3）：9-12.

［8］王成章，沈兆邦，劉妤嬋，等.銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合60CO放療Heps荷瘤鼠的藥效研究［J］.藥物生物技術(shù)，2004，11（5）：329-331.

［9］王成章，沈兆邦，高凌.銀杏葉聚戊烯醇聯(lián)合化療腫瘤的藥效研究［J］.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2003，23（3）：15-18.

［10］李海濤，許立，盛玉清，等.聚戊烯醇同系物體外對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用研究［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23（6）：368-370.

［11］孫磊.銀杏聚戊烯醇類化合物精制及體外抗腫瘤研究［D］.大連：大連理工大學(xué)，2006.

［12］丁香，黃小芳，張應(yīng)輝.銀杏葉聚戊烯醇同系物體外抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞株增殖作用及機(jī)制研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（19）：244-248.

［13］KozhevnikovaIN，ViktorovaEG，KozlovVG，etal.Moraprenyl phosphates suppress reproduction of Taylor murine encephalomyelitis virus and accumulation of VP3 viral protein in susceptible cell cultrues BHK-21 and P388D1［J］.Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol，2007，5（3）：26-30.

［14］鄭光耀，薄采穎，王萌萌，等.馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2011，27（4）：581-582．

［15］鄭光耀，何玲，薄采穎，等.馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)阿爾茨海默病模型小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響［J］.中國新藥雜志，2011，20（20）：2014-2017.

［16］Fedotova J，Soultanov V，Nikitina T，et al.Ropren （R）is a polyprenol preparation from coniferous plants that ameliorates cognitive deficiency in a ratmodel of beta-amyloid peptide-（25-35）-induced anmesia［J］.Phytomedicine，2012，19（5）：451-456.

［17］于小鳳，李永輝，趙明，等.銀杏葉聚戊烯醇類化合物對(duì)造血干細(xì)胞體外增殖作用的研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2010，21（4）：385-389.

［18］鄭光耀，何玲，高麗萍，等.馬尾松針葉聚戊烯醇體外和體內(nèi)抗氧化活性研究［J］.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2013，33（4）：15-21.

［19］鄭光耀，張良，何玲，等.馬尾松針葉聚戊烯醇對(duì)CCl4致大鼠急性肝損傷的保護(hù)作用［J］.華西藥學(xué)雜志，2012，27（3）∶260-262.

［20］呂中明，徐德洲，施偉慶，等.銀杏葉聚戊烯醇的亞慢性毒性研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008，35（23）：4575-4577.

［21］Danilov L，Chojnach T.Therapeutic composition and methods：US ，6525035［P］.2003-02-25.

［22］Safatov A，Shishkina L，Sergeev A，et al.A prototype prophylactic anti-influenza preparation in aerosol form on the basis of Abies sibiricapoly prenols ［J］.J Aerosol Med，2005，18（1）：55-62.

［23］Shishkina L，Safatov A，Sergeev A，et al.Mechanisms of action of aerosol preparations based onAbies sibericapoly prenols in experimental influenza infection［J］.Vopr Virusol，2002，46（6）：28-30.