婁小飛，闞全程，杜書章,付俊濤

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部,鄭州 450052)

氨甲環(huán)酸在非體外循環(huán)冠脈移植手術(shù)中應用效果與安全性的系統(tǒng)評價

婁小飛，闞全程，杜書章△,付俊濤

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部,鄭州 450052)

目的 系統(tǒng)評價氨甲環(huán)酸(TA)在非體外循環(huán)冠狀動脈移植手術(shù)中使用的有效性與安全性。方法計算機檢索MEDLINE、Embase等數(shù)據(jù)庫，收集TA用于非體外循環(huán)冠狀動脈移植術(shù)的隨機對照臨床試驗(RCT)，使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.2軟件對納入文獻進行系統(tǒng)評價。結(jié)果共納入10個RCT，共851例患者。TA可顯著減少術(shù)后總出血量(24 h：SD=-208.41，95%CI：-311.48～-105.35，P<0.000 1)，降低圍術(shù)期同種異體輸血風險(RR=0.47，95%CI：0.33～0.66，P<0.000 1)，可顯著降低輸入袋裝紅細胞的人數(shù)(RR=0.60，95%CI：0.49～0.74，P<0.001)。該研究尚無足夠證據(jù)證明TA與血栓栓塞事件有關(guān)。結(jié)論TA可減少OPCAB手術(shù)患者的出血量和輸血風險。由于樣本量小、劑量小、隨訪時間短的問題，其不良反應仍存爭議，仍需更多高質(zhì)量的臨床試驗進行確證。

氨甲環(huán)酸；非體外循環(huán)；冠狀動脈移植術(shù)；冠狀動脈搭橋術(shù)；meta分析

在心臟外科手術(shù)中，大量出血尤其是后續(xù)的同種異體輸血，會增加手術(shù)及預后風險[1]。自非體外循環(huán)冠狀動脈移植術(shù)(off-pump coronary artery bypass graft surgery,OPCAB)應用以來，由于可以減少術(shù)中出血與輸血需求，逐漸替代傳統(tǒng)的冠狀動脈移植術(shù)(coronary artery bypass graft surgery,CABG)[2]作為心臟搭橋手術(shù)的主要手段。然而，OPCAB也未能從根本上解決術(shù)中出血[3-4]。薈萃分析表明[3]，相對于56%的CABG患者，接受OPCAB手術(shù)的患者仍然有28%需要同種異體紅細胞輸血。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TA)為合成的賴氨酸類似物，能阻斷纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，從而阻止纖維蛋白溶解，減少出血。在CABG術(shù)中，TA作為常規(guī)止血藥使用。與CABG比較，OPCAB凝血的程度和時間不同。關(guān)于OPCAB手術(shù)的研究結(jié)果[5]表現(xiàn)出更多的激活態(tài)的纖維蛋白原和急性期蛋白，這些都可能導致“促凝”狀態(tài)，致包括靜脈和動脈栓塞等在內(nèi)的血栓事件的潛在風險增加。本研究目的為系統(tǒng)評價TA在非體外循環(huán)冠脈移植手術(shù)中應用的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究對象 進行非體外循環(huán)冠狀動脈移植手術(shù)的患者，年齡不限，給藥方式不限，術(shù)前用藥不限。

1.1.2干預措施 干預組術(shù)中使用TA，對照組使用生理鹽水、安慰劑或不使用藥物。

1.1.3研究類型 隨機臨床對照試驗(RCT)。

1.1.4排除標準 排除重復發(fā)表、沒有原文、語言為中英文以外的文獻。

1.2檢索策略 以“Clinical trial”、“Random”、“Tranexamic acid”等為檢索詞進行組合編寫檢索式，計算機檢索Cochrane網(wǎng)上數(shù)據(jù)庫、EMbase數(shù)據(jù)庫、MEDLINE數(shù)據(jù)庫(均為建庫至2014年5月26日止)。

1.3文獻篩選 2名評價者獨立閱讀文章題目與摘要，根據(jù)納入與排除標準進行篩選，對于不確定者進一步閱讀全文。2名評價者對文獻是否納入有異議者通過協(xié)商解決。

1.4質(zhì)量評價 2名評價者依照Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具獨立對納入文獻進行質(zhì)量評價，對評估結(jié)果有異議者協(xié)商解決。偏倚風險評估工具有7個條目，每個條目有3個等級：偏倚風險低、偏倚風險高和偏倚風險不確定。

表1 納入研究文獻的基本信息

1.5數(shù)據(jù)提取 使用自擬表格，由2名評價員分別對文獻中的數(shù)據(jù)進行提取，提取數(shù)據(jù)有異議者協(xié)商解決。本次系統(tǒng)評價要提取的終點結(jié)果為圍術(shù)期出血量(包括術(shù)中及術(shù)后出血量)，術(shù)后同種異體輸血頻率(包括袋裝紅細胞、新鮮的冷凍血漿和血小板)及血栓栓塞事件(如心肌梗死、肺栓塞、中風等)。

1.6統(tǒng)計學處理 使用RevMan 5.2軟件對文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。出血量為連續(xù)性變量資料，采用倒方差法進行分析。結(jié)果采用均差和95%置信區(qū)間表示。輸血頻率為計數(shù)資料采用M-H法。結(jié)果采用相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗的方法檢驗各獨立研究的異質(zhì)性是否有統(tǒng)計學意義。若P≥0.1且I2≤50%，則各研究結(jié)果統(tǒng)計學異質(zhì)性較小，可以接受，可采用固定效應模型進行meta分析。若P<0.1或I2>50%，各研究間異質(zhì)性過大，使用隨機效應模型。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索與篩選 經(jīng)過計算機檢索與文獻篩選，最終10篇隨機對照試驗[6-15]，共851例患者納入本次研究。納入文獻基本信息如表1。

圖1 納入研究的偏倚風險評估匯總圖

2.2文獻質(zhì)量評價 2名評價者依照Cochrane手冊中的偏倚風險評估工具對文獻進行質(zhì)量評價。使用RevMan 5.2將所有文獻的偏倚風險繪制如圖1。納入研究中大部分條目是低風險，只有Jares等[14]是高風險。

2.3圍術(shù)期出血量 在納入的10篇RCT中，TA組與安慰劑組相比，早期(4 h)出血量均顯著減少，且差異均有統(tǒng)計學意義。其中8篇RCT[6，8，9，11-15]中，24 h出血量顯著減少。對4篇RCT[6-9]中術(shù)后24 h出血量進行比較，由于異質(zhì)性較大(P=0.000 2,I2=85%)，故采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量。2篇RCT研究[6-7]在術(shù)中使用自動細胞回收機，考慮到術(shù)中血細胞經(jīng)過過濾、清洗等過程重新輸入體內(nèi)，會對TA的止血效果和術(shù)后同種異體輸血產(chǎn)生影響，故在森林圖中以是否使用自動細胞回收分成2個亞組進行分析(下同)。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，使用TA可顯著減少術(shù)后24 h內(nèi)出血量(SD=-208.41，95%CI：-311.48～-105.35，P<0.01)。與術(shù)中使用細胞回收機的亞組(SD=-119.29，95%CI：-389.92～151.34，P=0.39)相比，不使用者(SD=-259.26，95%CI：-467.51～-51.01，P=0.01)TA減少出血量的效果更明顯。如圖2。

2.4同種異體輸血

2.4.1輸血風險 納入的10篇RCT中有7篇[8-10，12-15]提供了接受輸血的人數(shù)(PRBC、FFP等)。按照術(shù)中是否使用自體血液回收機將其分成2個亞組。各亞組納入研究間差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.75,I2=0%；P=0.78,I2=0%)，故均采用固定效應模型合并效應量(圖3)，TA可顯著降低圍術(shù)期同種異體輸血風險，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.47，95%CI：0.33～0.66，P<0.01)。使用術(shù)中自體血液回收機亞組中，與安慰劑比較，TA可降低同種異體輸血風險，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.88，95%CI：0.49～1.58，P=0.67)。不使用術(shù)中自體血液回收機亞組中，TA可顯著降低輸血風險，差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.35，95%CI：0.23～0.54，P<0.001)。

2.4.2輸入袋裝紅細胞 所有研究均提供了輸入袋裝紅細胞的人數(shù)。按照術(shù)中是否使用自體血液回收機將其分成2個亞組。各亞組納入研究間差異無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%；P=0.89，I2=0%)，故均采用固定效應模型合并效應量。結(jié)果顯示，TA可顯著降低圍術(shù)期同種異體輸血風險(RR=0.60，95%CI：0.49～0.74，P<0.01)，見圖4。2個亞組與安慰劑比較，TA均可顯著減少輸入袋裝紅細胞的人數(shù)，且差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.73，95%CI：0.58～0.92，P=0.008；RR=0.39，95%CI：0.25～0.60，P<0.01)。

2.4.3輸入新鮮冰凍血漿 9篇文獻[6-13，15]提供了輸入新鮮冰凍血漿的人數(shù)。按照術(shù)中是否使用自體血液回收機將其分成2個亞組。由于未使用術(shù)中血液回收機的亞組及總體的研究間差異有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.002，I2=76%；P<0.01，I2=79%)，故均采用隨機效應模型合并效應量。結(jié)果顯示，在未使用術(shù)中血液回收的亞組中，與安慰劑比較，TA可降低輸入新鮮冷凍血漿的人數(shù)，差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.41，95%CI：0.10～1.69，P=0.22)，見圖5。

圖2 TA與安慰劑術(shù)后24 h總出血量比較的森林圖

圖3 TA與安慰劑圍術(shù)期同種異體輸血風險比較的森林圖

圖4 TA與安慰劑圍術(shù)期輸入袋裝紅細胞人數(shù)比較的森林圖

圖5 TA與安慰劑圍術(shù)期輸入新鮮冰凍血漿人數(shù)比較的森林圖

2.4.4血栓栓塞事件 納入的10篇RCT中，均沒有將血栓栓塞事件作為主要觀察指標。其中有4篇[7，9，-10，13]記錄了心肌梗死、肺栓塞等血栓事件，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。剩余6篇文獻報道中均未發(fā)現(xiàn)有血栓事件。

3 討 論

TA作為人工合成的抗纖維蛋白溶解藥，在臨床上廣泛應用。本研究顯示，與安慰劑相比，TA可顯著減少出血、輸入袋裝紅細胞風險與總的輸血風險，但對減少輸入新鮮冰凍血漿作用不明顯。

在4 h內(nèi)所有記錄數(shù)據(jù)的研究中關(guān)于出血量數(shù)據(jù)，TA組出血量均少于對照組；而在24 h的數(shù)據(jù)中，Murphy等[10]和Ahn 等[7]出現(xiàn)了兩組間出血量比較差異無統(tǒng)計學意義的情況，可能是與兩組中均使用術(shù)中自體血液回收抵消了部分TA的作用以及TA部分代謝有關(guān)(TA半衰期為80 min)。

在本研究中，未發(fā)現(xiàn)TA與血栓栓塞性事件之間的相關(guān)性，但依然不能認為這種不良反應不存在。沒有發(fā)現(xiàn)不良反應的原因可能為：(1)樣本量太小。不足以發(fā)現(xiàn)一些罕見的不良反應。(2)劑量小。與Murkin等[16]描述的發(fā)現(xiàn)不良反應的劑量相比，作者納入的研究使用劑量過小，不足以顯示劑量依賴性的不良反應。(3)隨訪時間短。納入研究中隨訪即使通常為24 h，一些不良反應如血栓栓塞所致的血管閉塞通常需要更長時間才能表現(xiàn)出來。

本研究的局限在于納入的10篇RCT，終點指標大部分為圍術(shù)期出血量及輸血需求，較少涉及更需要關(guān)心的對死亡風險的影響、中風、心肌梗死、腎衰竭、幾個月后血管重建率等。

總之，TA用于OPCAB，可減少術(shù)中出血與輸血需求。但仍需設計良好的、大樣本的、隨訪時間長的、劑量梯度的以病死率、中風、血運重建率等為終點指標的臨床試驗，以便為OPCAB中使用TA提供更為全面科學的用藥資料。

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The efficacy and safety of tranexamic acid in patients undergoing off-pump coronary bypass grafting:a systematic review and meta-analysis*

LouXiaofei,KanQuancheng,DuShuzhang△，F(xiàn)uJuntao

(DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou,Henan450052，China)

Objective The aim of this study is to evaluate the efficacy and safety of tranexamic acid for patients undergoing off-pump coronary bypass grafting.Methods The MEDLINE,Embase were searched for randomized controlled trials(RCTs) of patients undergoing off-pump coronary bypass grafting.And the Cochrane Collaboration′s RevMan 5.2 software was used to evaluate the quality of the included studies and to perform the meta-analyses.Results 10 trials involving 851 patients were included.Tranexamic acid significantly reduced the postoperative blood loss(24 h：SD=-208.41，95%CI：-311.48--105.35，P<0.000 1),overall risk of allogeneic blood component transfusion(RR=0.47，95%CI：0.33-0.66，P<0.000 1),and packed red blood cell transfusions(RR=0.60，95%CI：0.49-0.74，P<0.001).But no association was found between tranexamic acid and adverse thrombotic events.Conclusion Tranexamic acid significantly reduced the postoperative blood loss and overall risk of allogeneic in patients undergoing OPCAB.However,due to the limited quality of the included studies,further evidence with more high quality studies is still needed.

tranexamic acid；off-pump coronary artery bypass grafting；OPCAB；meta-analysis；systematic review

證醫(yī)學·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.09.026

河南省醫(yī)學科技攻關(guān)計劃項目(201303018)。

婁小飛(1983-)，在讀碩士，主要從事循證醫(yī)學研究。

△通訊作者，Tel：13598802911；E-mail：dushuzhang911@163.com。

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A

1671-8348(2015)09-1232-03

2014-10-03

2014-12-03)