張蓓蓓，金世柱

1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院綜合內(nèi)科，黑龍江哈爾濱150040;2.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科

病例 患者，男，56 歲，既往有2 型糖尿病病史15 年，目前規(guī)律皮下注射胰島素，自述空腹血糖維持在7 mmol/L 左右。2007 年11 月因“活動后心悸氣短1 月余”于哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科就診，診斷為冠狀動脈粥樣性心臟病并接受冠脈支架置入術。術后患者心悸氣短無明顯好轉，于2008 年1月再次入院，行腹部CT 發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤(GISTs)病灶，腫瘤直徑約16 cm，至腫瘤發(fā)現(xiàn)時患者僅自述偶有反酸癥狀，行根治性胃大部切除術后患者恢復良好。

患者術后6 個月彩超復查發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)轉移灶(3 個，最大直徑2 cm)，遂自服中藥(具體藥物名稱及劑量不詳);9 個月后發(fā)現(xiàn)肝較大轉移灶直徑增至5 cm，改為服用伊馬替尼400 mg/d;6 個月后肝較大轉移灶縮小至3 cm。服用伊馬替尼18 個月后腫瘤直徑再次增大，遂調(diào)整伊馬替尼劑量為600 mg/d。2012年針對進展的3 處肝轉移病灶于外院進行肝動脈栓塞(hepatic artery embolization，HAE)及射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)治療，并穿刺取轉移灶病理證實為轉移瘤。術后2 處較小病灶未再進展，1 處較大病灶復查仍有血供，遂于2013 年7月于外院接受無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)及RFA 治療。患者5 年來服用伊馬替尼除出現(xiàn)白細胞計數(shù)下降(具體數(shù)值不詳)、水腫、皮膚變白等相關藥物副作用外無明顯不適。術后2 個月患者因“皮膚鞏膜黃染40 余日”入哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科治療，行腹部彩超及肝CT 發(fā)現(xiàn)高位膽管梗阻，慢性膽囊炎，肝內(nèi)多發(fā)實性腫塊且較大腫塊可見血流信號(見圖1A ～B)，并接受“內(nèi)鏡逆行胰膽管造影+括約肌切開+膽道擴張+膽道支架引流術”(2 枚直徑8.5 Fr 長15 cm 的波科塑料支架)。

患者出院后1 周出現(xiàn)右上腹痛、高熱(體溫最高40 ℃)、寒戰(zhàn)，自行至當?shù)蒯t(yī)院予抗生素(具體藥物及劑量欠詳)治療半月無明顯好轉，再次入院治療。入院血常規(guī)示:白細胞計數(shù)29.9×109/L;肝功示:谷丙轉氨酶111 U/L，谷草轉氨酶62 U/L，γ-谷氨酰氨轉移酶1 034 U/L，堿性磷酸酶356 U/L，總膽紅素93 μmol/L，直接膽紅素90.4 μmol/L，白蛋白27.1 g/L;肝CT 可見較大轉移灶內(nèi)液平(見圖1C ～D)，考慮為肝膿腫并超聲定位引導下穿刺引流膿腫灶。術后穿刺液細菌培養(yǎng)為肺炎克雷伯氏菌，血培養(yǎng)為鮑曼氏不動桿菌。應用敏感抗生素后患者體溫逐漸下降，復查血常規(guī)示:白細胞計數(shù)7.2 ×109/L，腹部彩超膿腔不可見，另兩處轉移灶無明顯變化。穿刺引流術后每日引流袋內(nèi)可見絮狀顆粒狀褐色壞死組織及膿液，3 ～5 d 后轉為10 ～20 ml/d 墨綠色膽汁，并每日甲硝唑及生理鹽水沖洗，患者體溫維持于37 ℃左右。術后18 d 沿引流管注入泛影葡胺未見膽管與膿腔相通，引流液轉為黃褐色液體并逐漸減少，1 個月后引流管拔除。

討論 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一類具有潛在惡性的腫瘤，好發(fā)于胃(50% ～60%)、小腸(20% ～25%)、結直腸、食管(0 ～6%)，腸系膜及腹膜后等罕見［1］，原發(fā)灶以胃部預后較好［2］。約50%患者發(fā)現(xiàn)時病灶已轉移，原發(fā)灶在切除術后約50%發(fā)生轉移，常見轉移部位可見于肝臟、腹腔，而軟組織、肺、胸膜及淋巴結罕有報道。GISTs 患者以上腹部不適、腹部腫塊、上消化道出血及腸梗阻為首發(fā)表現(xiàn)。因病灶中心易出血、壞死及囊性變，CT 可見腫瘤多呈混雜密度的實性腫塊，部分病灶實性腫塊中心尚可見氣體及瘤壁鈣化［1］。組織學上GISTs 腫瘤細胞分為梭形細胞、上皮樣細胞混合形態(tài)，因GISTs 臨床表現(xiàn)、影像學檢查、內(nèi)鏡及手術治療無明顯特征，免疫組化標記如CD117、CD34［3］、DOG1［4］及Kit、PDGFRA［5］基因突變對GISTs 診斷及預后尤為重要。GISTs原發(fā)灶以局部切除為首要治療方式，淋巴結轉移少見，無需進行常規(guī)淋巴結清掃。目前GISTs 仍需接受綜合治療，包括手術、生物靶向治療及介入治療、放療等手段。自2001 年Joensuu等［6］首次報道應用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(Gleevec，Novartis)治療GISTs 廣泛轉移的患者至今，伊馬替尼的臨床療效已經(jīng)獲得了廣泛認可。一線生物靶向治療藥物伊馬替尼及二線藥物舒尼替尼的應用［7］使得GISTs 患者5 年生存率明顯延長。

圖1 患者肝CT 平掃 A ～B:2013 年9 月26 日第1 次入院肝CT，可見肝右葉巨大實性占位，最大病灶7.6 cm×6.5 cm，密度不均勻，肝內(nèi)膽管擴張;C ～D:2013 年11 月1 日第2 次復查結果，可見肝內(nèi)類圓形混雜密度影，伴液平，大小約8.0 cm×6.7 cm，肝左葉可見膽管支架，胃內(nèi)可見吻合釘，右側胸腔積液、腹腔積液Fig 1 CT scan of the liver tissue A ～B:the huge solid mass (7.6 cm×6.5 cm)with inhomogeneous density in the right lobe of the liver and intrahepatic bile duct dilatation in the left lobe of the liver tissue on September 26th，2013;C ～D:the same mass (8.0 cm×6.7 cm)with mixed density and fluid level diffusion，biliary stents in the left lobe of the liver tissue，surgical staples in the stomach，right pleural effusion and ascites on November 1th，2013

從起病情況看，該患者2005 年體檢胃鏡至2008 年確診GISTs 時，腫瘤已增大至16 cm，期間患者僅有輕微上腹不適感，主要以“活動后心悸氣短1 個月”為主訴于心內(nèi)科行冠脈支架介入治療，但上述癥狀改善不明顯，進一步行CT 檢查得以證實胃脾之間巨大占位。根據(jù)文獻報道，GISTs 可起源于胃各層結構，且較大的腫瘤易向腔外生長，因此在一段時間內(nèi)無特征性報警癥狀。出現(xiàn)活動后心悸氣短為腫瘤已侵及至胃黏膜出現(xiàn)潰瘍糜爛慢性失血導致貧血所致。根據(jù)Joensuu［8］對NIH 所作的GISTs 危險度分析及中國治療共識(2008 年版)［3］可知患者為高危風險組，惡性可能極大，極易復發(fā)及轉移，術后即應開始伊馬替尼輔助治療，但該患者肝轉移后仍未采取有效治療，導致病情明顯進展。

GISTs 診斷主要依靠大體病理學、病理組織學及免疫組化結果做出診斷。病理診斷標記中，CD117(陽性率約95%)、CD34(陽性率約70%)診斷價值較大，而對CD117 陰性(5%)患者推薦DOG1(陽性率87% ～97.8%，CD117 陰性表達時陽性率可達36%)［9］，或nestin 及PDGFRA 檢測，并可利用分子生物學c-kit 和PDGFRA 基因突變輔助診斷［3］。檢測基因突變的位點至少應包括c-kit 基因第11、9、13 和17 號外顯子以及PDGFRA 基因第12 和18 號外顯子，c-kit 基因第11 號外顯子或第9 號外顯子突變率約65% ～85%。該患者免疫組化顯示CD117(見圖2A)、CD34(見圖2B)表達均陽性，并向平滑肌瘤分化(見圖2C，文獻報道約30% GISTs 腫瘤組織SMA 陽性表達，且呈局灶性表達，圖2D ～E 為陰性對照，圖2F 為HE 染色對照)，核分裂象＞10/50 HFP，高危惡性潛能，但沒有對基因表達進一步檢測［10］，如能開展相關基因輔助診斷對患者預后可有進一步幫助。

GISTs 的首次治療極為重要。患者原發(fā)病灶為位于胃內(nèi)的孤立病灶，但根據(jù)風險度分級，腫瘤直徑＞10 cm，核分裂象＞10/50 HFP，已屬于高危組，可視作惡性腫瘤，且瘤體質(zhì)脆，易發(fā)生瘤內(nèi)出血或壞死，如術前及術中出現(xiàn)瘤體破裂和術中播散，將加重腫瘤危險度。參照《胃腸道間質(zhì)瘤診斷與治療中國專家共識》［11］患者原發(fā)灶所進行的局部切除術適用于大部分GISTs患者，因GISTs 在黏膜內(nèi)擴散局限，切緣離病灶2 cm 即達到陰性切緣，能滿足R0 切除的要求，且盡量避免全胃切除。GISTs很少發(fā)生淋巴結轉移，考慮該患者病變?yōu)楦呶＝M，在術中對病灶進行了冰凍活檢。患者術后病理回報腫物兩端切緣及胃周淋巴結(3 個)均陰性。但患者經(jīng)根治性胃大部切除術后6 個月發(fā)現(xiàn)肝轉移也印證了原發(fā)灶的高危表現(xiàn)。

圖2 患者GISTs 腫瘤組織免疫組化及HE 染色結果(400 ×) A:CD117 陽性;B:CD34 陽性;C:SMA 弱陽性;D:Desmin 陰性;E:S-100 陰性;F:HE 染色Fig 2 Immunohistochemical and HE staining of GISTs (400 ×) A:the positive expression of CD117;B:the positive expression of CD34;C:part of the expression of SMA;D:the negative expression of Desmin;E:the negative expression of S-100;F:HE staining

目前已有多項研究證實對中高危組患者術后伊馬替尼輔助治療(400 mg/d)可提高無復發(fā)生存率。如單灶性病變估計需全胃切除者還需先行新輔助治療。該患者服用伊馬替尼最初6 個月肝轉移較大瘤灶從5 cm 縮小至3 cm，且無明顯不良反應，說明患者對伊馬替尼反應良好。但患者按400 mg/d 服用18 個月后發(fā)現(xiàn)腫瘤進展，隨之改為600 mg/d 口服，這可能是出現(xiàn)了繼發(fā)耐藥。對于耐藥原因，需考慮患者是否按正確劑量服藥、是否為外顯子9 突變或發(fā)生二次突變等因素有關(如可以耐受可直接用800 mg/d 即400 mg，2 次/d)［11］。該患者服用伊馬替尼不良反應主要表現(xiàn)為水腫，白細胞計數(shù)下降，皮膚變白，余無明顯不耐受，因此對于該患者長期服用伊馬替尼仍然是進展期首選治療方法。但對于進展期不可切除GISTs 患者是否增加伊馬替尼劑量似乎也存在爭議［12］。

患者自2008 年切除胃脾間巨大GISTs 至今已有5 年余，經(jīng)過伊馬替尼及肝臟介入手術、內(nèi)科膽管支架綜合治療，生存期明顯延長。但患者屬于局部進展［13］狀態(tài)，尚需思考以下幾點:(1)對于高危惡性GIST 患者，原發(fā)灶伊馬替尼靶向治療時間延長能明顯增加患者5 年無復發(fā)生存率［14］，而這種獲益建立在患者c-kit 外顯子11 突變和PDGFRA 非D842V 突變基礎上，大多數(shù)PDGFRA 突變的患者也預后良好，而c-kit 外顯子11 缺失突變(特別是密碼子557.558 缺失)和c-kit 外顯子9 突變的患者預后不佳，且如對于PDGFRA 外顯子18D842V、c-kit 外顯子13 和17、SDHB 等存在伊馬替尼原發(fā)耐藥突變的患者，不應該進行術前治療;(2)GISTs 肝轉移患者約26%可再次接受病灶完整切除［12］，自伊馬替尼輔助治療應用后，GISTs 轉移患者中位生存期可延長至5 年，但單獨應用伊馬替尼不能達到根治，且患者服用靶向藥物最終都可能出現(xiàn)耐藥，除應繼續(xù)進行靶向治療外，聯(lián)合手術切除轉移或復發(fā)病灶，減輕瘤負荷，對于進展期GISTs 患者仍可獲益［15］。但如何評價GISTs 轉移灶治療效果，尚需要完善的評估標準，對于伊馬替尼輔助治療的患者，腫瘤大小減少≥10%或腫瘤密度下降≥15%(Choi 標準［13］)均應認為該類藥物治療有效。因患者存在基因變異性，對藥物反應有個體差異，因此對轉移灶治療方式及治療時機尚需根據(jù)長期隨訪及文獻回顧不斷總結。

該患者于2012 年及2013 年接受多次肝內(nèi)介入手術，2 處小轉移灶2012 年治療后效果明顯，而較大病灶因腫瘤邊緣殘留血供于2013 年再次接受PEI 及RFA 治療，后此處轉移灶并發(fā)肝膿腫。根據(jù)患者2013 年9 月26 日肝CT 平掃(見圖1B)提示肝左葉膽管明顯擴張，分析肝膿腫可能是增大的轉移灶壓迫了膽管，且阻塞膽管與殘留GISTs 接鄰，血供豐富，淤積膽汁與豐富血供形成良好的培養(yǎng)基，為細菌性肝膿腫形成創(chuàng)造了有利條件。其次患者并發(fā)糖尿病也促發(fā)了肝膿腫形成。回顧文獻可以發(fā)現(xiàn)男性、糖尿病及膽系感染、肝轉移瘤、肝臟介入手術患者易罹患細菌性肝膿腫［16］，且穿刺液細菌培養(yǎng)主要是肺炎克雷伯桿菌及大腸桿菌［17］。該患者自述血糖控制佳，空腹血糖均在7 mmol/L 以下，但患者入院時靜脈血葡萄糖20. 54 mmol/L，尿糖4 +，除應激反應外，餐后血糖控制不佳，因此很可能為肝膿腫促發(fā)因素。通過復習文獻還發(fā)現(xiàn)肝臟介入治療相關并發(fā)癥之一膽汁瘤形成也可能參與了肝膿腫形成。膽汁瘤是指膽管缺血損傷，早期影像學表現(xiàn)為膽管損傷，膽管水腫、擴張，甚至膽管周圍肝梗死，可表現(xiàn)為門靜脈旁的線狀或樹枝狀低密度區(qū)，沿Glisson 鞘呈分支樣分布的低密度區(qū)，與膽管擴張表現(xiàn)相似［18］，見于介入治療后早期。如介入治療存在注入藥物逆流至超選動脈以外可能，則可出現(xiàn)正常肝內(nèi)膽管損傷。鑒于該例患者較大肝轉移灶并發(fā)肝膿腫，而其余2 個已壞死肝轉移灶未發(fā)生肝膿腫，說明肝膿腫可能與多次介入手術損傷膽管相關。且分析患者病程2013 年7 月介入術后2 個月無明顯發(fā)熱但黃疸40 余日，于哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院行膽管支架置入后約半個月開始出現(xiàn)高熱，應該是腫瘤壓迫膽管造成膽汁回流受阻、排泌不暢、長期淤積繼發(fā)感染造成的?；颊哂?月雖接受了肝內(nèi)膽管支架引流手術，但如支架引流不完全通暢以及醫(yī)源性感染因素也可促發(fā)肝膿腫的發(fā)生。最后，惡性腫瘤患者長期慢性消耗狀態(tài)，食欲不振，免疫力低下，服用伊馬替尼本身可造成白細胞減少，使得患者更易發(fā)生感染。

據(jù)文獻報道10% ～30% GISTs 為惡性表現(xiàn)，其中肝轉移發(fā)生率約17% ～29%［19-20］，而影像學上肝膿腫與肝轉移灶尚需鑒別。Amy 等［21］就報道了1 例GISTs 患者合并肝膿腫的病例報告，該患者高熱、貧血、血象白細胞明顯升高，但影像學難以鑒別病灶性質(zhì)，進而對肝臟病灶活檢并未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，而穿刺液培養(yǎng)及多次血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)病原菌，但應用強力廣譜抗生素后患者病情得到控制，由此證實肝膿腫灶感染。本例患者于2013 年9 月行肝CT 平掃較大肝轉移灶呈混雜高密度影(見圖1B)，到11 月復查時則轉為典型肝膿腫表現(xiàn)(見圖1D，肺炎克雷伯桿菌更易出現(xiàn)氣體形成及液氣平面［22］)，但兩處低密度肝轉移灶無明顯變化，如不詳細了解病史，直接根據(jù)CT 對患者病情分析也可能存在困惑。在CT 影像學上，GISTs 肝轉移灶與原發(fā)灶類似:實性富血供病變，中心易出血、壞死及囊性變，氣體影及鈣化少見［1］。文獻報道GISTs 肝轉移距原發(fā)腫瘤手術的中位時間為1 年，并有報道術后10 余年仍出現(xiàn)肝轉移的可能，因此對GISTs 從術后1 年內(nèi)需密切隨訪并堅持長期隨訪［13］。當患者服用伊馬替尼反應良好時CT 上可見轉移灶由混雜的高密度轉變?yōu)榫坏牡兔芏仍?見圖3，CT 值20 ～25 Hu，肝囊腫則＜15 Hu)，且腫瘤大小較前縮?。?，23］。遺憾的是無法獲得患者原發(fā)灶及首次發(fā)現(xiàn)肝轉移灶的CT 影像資料，且患者接受了肝臟介入治療，不能精確了解腫瘤對伊馬替尼治療的反應性(腫瘤縮小及密度降低)。

該患者此次入院血培養(yǎng)結果為鮑曼氏不動桿菌，而膿腫灶穿刺液培養(yǎng)結果為肺炎克雷伯氏桿菌，證明該患者肝膿腫細菌來源非血源性。這兩種細菌在健康人體內(nèi)寄生于呼吸道、腸道，是條件性致病菌，而同時有兩種細菌感染是由于惡性腫瘤長期慢性消耗，免疫力低下，且膽管阻塞、膽汁淤積繼發(fā)感染形成的后果。相關文獻報道肺炎克雷伯氏桿菌肝膿腫易形成遷徙性感染［22］，但本例患者引流肝膿腫后體溫得到有效控制，無呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等不適表現(xiàn)，因此暫未發(fā)現(xiàn)肝外同種菌感染病灶。關于GISTs 合并肝膿腫國外曾報道3 例鏈球菌感染病例［24-26］，因患者胃內(nèi)GISTs 存在化膿性感染灶，由此推斷胃內(nèi)病灶可能是感染源，并總結了胃內(nèi)萎縮性胃炎無酸狀態(tài)、伊馬替尼破壞菌群失衡及巨噬細胞吞噬功能、門靜脈系菌血癥、膽系疾病、腫瘤、肝臟手術均為肝膿腫促發(fā)因素，并提示我們?nèi)绯霈F(xiàn)鏈球菌肝膿腫的同時可能存在胃腸道腫瘤的發(fā)生。

圖3 患者肝CT 平掃另外兩處肝轉移灶 A ～B:肝右葉兩處直徑約1.5 ～2 cm 低密度灶，CT 值20 ～25 HuFig 3 CT scan data is demonstating two smaller metastatic masses A ～B:about 1.5 ～2 cm diameter in the right lobe of liver tissue with low density (CT values 20 ～25 Hu)

國外曾有文獻統(tǒng)計肝膿腫患者30 d 內(nèi)病死率男性可達15%［27］，近年隨廣譜抗生素、細菌培養(yǎng)鑒定及影像學等醫(yī)療技術的綜合應用，使肝膿腫的病死率明顯下降。本病例報道的特殊性在于提高對GISTs 肝轉移患者病灶演變的進一步認識。鑒于本病例治療病史及細菌培養(yǎng)結果的特殊性，提示我們需警惕GISTs 惡性腫瘤并發(fā)感染而增加病死率。就該患者病程進行全面分析可發(fā)現(xiàn)胃GISTs 肝轉移患者仍有較長的生存期，盡管手術完整切除是治愈該病唯一可能的方式，但高復發(fā)率使得臨床醫(yī)師必須對患者預警并采取長期跟蹤隨訪。多篇文獻報道中高?；颊咝g后直接進行伊馬替尼輔助治療可獲得明確療效。本文中該病例雖未及時進行伊馬替尼輔助治療，但進展期采取伊馬替尼及HAE、PEI、RFA 等介入治療方法對患者傷害小，有較好的耐受性，并明顯延長了患者生存期。

綜上所述，GISTs 患者隨病情進展需采取個體化的綜合治療并動態(tài)分析病變性質(zhì)以求最佳治療方案。

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