楊陽++姜德華

[摘要] 目的 探討替莫唑胺對高級別神經膠質瘤的臨床治療效果和安全性，為該類疾病的臨床治療提供方案參考。方法 選擇2007年2月～2011年5月于徐州市中心醫(yī)院收治的83例術后有殘留灶的高級別神經膠質瘤患者，分為治療組（42例）和對照組（41例），其中對照組給予外科治療和常規(guī)外放療，治療組則在原有治療基礎上加用替莫唑胺進行化療，評價兩組的臨床療效。 結果 治療組的近期總有效率為88.09%，對照組為60.97%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療組患者的中位生存期（17.4個月）和1年（76.19%）、2年生存率（47.62%）均高于對照組[10.3個月、51.22%、31.71%]，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。對照組和治療組在化療2、4個療程時的生存質量評分差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），但在化療6個療程時治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。治療組的不良反應發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。 結論 高級別神經膠質瘤術后使用替莫唑胺進行化療，可提高臨床有效率，改善患者的生存質量，且臨床安全性和耐受性良好。

[關鍵詞] 神經膠質瘤；替莫唑胺；生存期；預后治療

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（c）-0047-04

Clinical efficacy and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas

YANG Yang JIANG Dehua

Department of Neurosurgery， the Central Hospital of Xuzhou City Xuzhou Hospital Affiliated to Southeast University， Jiangsu Province， Xuzhou 221009， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas，expected to provide a reference for the treatment of high-grade gliomas. Methods From February 2007 to May 2011， in the Central Hospital of Xuzhou City， 83 cases of patients with high-grade gliomas were selected and divided into treatment group （42 cases） and control group （41 cases）， the control group was treated with surgical treatment and conventional external radiotherapy， while the treatment group was treated with add temozolomide， the effect between the two groups was compared. Results The total effect rate of control group and treatment group was 60.97% and 88.09%， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The median survival （17.4 months）， the one year （76.19%）， two years （47.62%） survival rate of treatment group were higher than those of control group （10.3 months， 51.22%， 31.71%）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The scores of life quality after 2 courses and 4 courses were not statistically significant different between the two groups， but there was a statistically significant difference after 6 courses （P < 0.05）. The incidence of treatment group was higher than control group， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Temozolomide chemotherapy can improve the clinical and the quality of life of patients of the high-grade gliomas， with good clinical safety and well-tolerated.

[Key words] Glioma； Temozolomide； Survival； Prognosis treatment

神經膠質瘤作為神經外科臨床常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，占腦內腫瘤的35.26%～60.96%，已成為威脅人類生命健康的重要疾病[1]。由于神經膠質瘤在腦內呈浸潤性生長，目前的外科手術并不能將腫瘤組織完全清除，術后仍需配合外放療或化療。WHO中樞神經系統(tǒng)腫瘤的分類標準指出，Ⅲ級以上的膠質瘤即被定義為高級別膠質瘤，其臨床預后和治療難度均高于其他級別的腫瘤。據(jù)臨床統(tǒng)計，惡性神經膠質瘤患者的平均生存期僅為8～12個月，較差的臨床預后一直是神經外科臨床所面臨的巨大挑戰(zhàn)[2]。目前，國內外神經膠質瘤臨床的主要治療方案為以手術治療為基礎的綜合治療，術后放化療是重要的輔助治療環(huán)節(jié)。替莫唑胺作為新型抗癌藥，大量臨床證實其對神經膠質瘤特別是高級別神經膠質瘤具有較為明確的臨床療效，可有效提高患者的2年生存率[3]。徐州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經外科近年來使用替莫唑胺對神經膠質瘤患者進行術后化療，結果顯示其療效優(yōu)于術后單純放療的患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年2月～2011年5月于我院收治的83例高級別（WHO分級Ⅲ級以上）神經膠質瘤患者，依據(jù)治療方案的不同將其分為治療組（42例）和對照組（41例）。其中對照組實施外科手術配合常規(guī)外放療，治療組則在放療的基礎上加用替莫唑胺進行化療。對照組和治療組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。納入標準：①聯(lián)合CT、MRI及病理檢查結果，確診為神經膠質瘤，術后有殘留灶，且依據(jù)WHO關于神經膠質瘤的分級標準屬于Ⅲ級以上高級別膠質瘤[4]。②卡氏評分>60分，且近4周內未接受過任何形式的放化療。③無嚴重肝腎功能不全或造血系統(tǒng)疾病，不影響放化療的正常實施。④所有患者均在知情同意的情況下接受相關治療。排除標準：凡不符合上述納入標準任何一條者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書。兩組患者隨訪12～36個月。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 術后2～4周后開始實施調強放療。放療時，使用CT行斷層掃描，掃描層厚為5 mm，完成對化療部位解剖圖像和數(shù)據(jù)的采集。隨后依據(jù)所采集的影像數(shù)據(jù)，設定腫瘤靶區(qū)（GTV），以外擴3 cm GTV為目標靶區(qū)。2 Gy/d，5 d/周，當放射劑量達到50 Gy時，縮野推量至60 Gy，5～6周為全部療程。

1.2.2 治療組 該組患者在放療的基礎上給予替莫唑胺（商品名蒂清，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產，批號：20081229，20091116，20100405，20110317，2012 03142，201301023等）治療。放療期間的同步用藥劑量以患者的身高和體重所計算出的體表面積為衡量標準，75 mg/（m2·d）為宜，于每次放療前1 h給藥。放療同步治療結束后，間隔4周再給予4～6個療程的替莫唑胺，首次給藥劑量調整為150 mg/（m2·d），28 d為1個療程，第1個療程結束后患者若未出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制，第2個療程的劑量則可增加至200 mg/（m2·d）。在所有療程中，當患者的血小板值≤100×109/L、中性粒細胞值≤1.5×109/L，替莫唑胺的給藥劑量需下調至50 mg/（m2·d）。為保證用藥安全，用藥期間每周對患者的血常規(guī)、尿常規(guī)等進行檢查1次，給藥3周后對患者的肝功能、腎功能及其他的毒性反應進行1次全面的評價，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時采取有效措施。

1.3 臨床療效評價

①化療結束后，評價兩組患者的近期效果，即依據(jù)WHO制訂的實體瘤對化療敏感性的相關評價標準[5]，對兩組患者的完全緩解（CR）、部分緩解 （PR）、病情穩(wěn)定（SD）及惡化（PD）情況進行統(tǒng)計，并計算兩組的總有效率，總有效=CR+PR。②使用Karnofsky腦瘤預后評分標準[6]，對化療2、4、6個療程時兩組患者的生存質量評分進行對比。③評價兩組患者1年和2年時的存活情況，截止到隨訪結束時的存活情況、生存期。④兩組患者治療期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

3 討論

近年來，在顱內神經膠質瘤的臨床治療，手術切除聯(lián)合放化療的綜合療法占據(jù)著主導地位。由于神經膠質瘤屬于侵襲性生長的腫瘤，其與周圍組織可發(fā)生復雜的交織性融合，多數(shù)患者經外科手術無法完全清除病灶[7]。術后殘余灶由于體積較小，經CT或MRI檢查較難發(fā)現(xiàn)，大大增加了病情惡化和復發(fā)的風險，對臨床預后極為不利。臨床研究顯示，每109個腫瘤細胞的重量1 g左右，經過50 d左右即可增殖到1011個，重量可達100 g，危及患者生命[8-10]。由此可見，外科手術給予適當?shù)耐夥暖熁蛘呋熆捎行б种婆R床上難以檢出的殘余灶，對于腫瘤部分切除的患者，實施術后放化療更加必要。既往臨床術后外放療的使用較為廣泛，但由于放射劑量和放射部位的限制，大部分的神經膠質瘤細胞對放療的敏感性較低，膠質瘤的復發(fā)率較高。在神經膠質瘤的化療方面，烷化類化療藥是主要的藥物，可有效殺滅膠質瘤細胞周期G1晚期和S早期的細胞，抗腫瘤效果較為明確[11]。替莫唑胺作為新型的口服烷化劑，可被胃腸道快速吸收且其生物利用度達100%，親脂性強，可輕易穿過血腦屏障而在腦內達到較高的血藥濃度，是近年來腦部腫瘤應用較多的化療藥物[12-13]。牛小東等[14]對經替莫唑胺治療的374例神經膠質瘤患者進行的統(tǒng)性評價結果顯示，替莫唑胺治療組患者的平均生存期、不良反應以及后續(xù)的生存質量等均優(yōu)于其他藥物，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。關于替莫唑胺的用藥安全性，周保元等[15]對123例患者進行的研究結果顯示，骨髓毒性、疲乏和胃腸道反應為主要不良反應，其中骨髓毒性以女性較為高發(fā)，但整體發(fā)生率低于常規(guī)化療藥物?；谔婺虬分委熒窠浤z質瘤的臨床優(yōu)越性，替莫唑胺治療神經膠質瘤的臨床研究逐漸增多。大量的臨床結果均顯示[16-17]，外科手術后配合替莫唑胺能夠有效提高抗腫瘤效果且具有較少的不良反應，對于提高患者術后生存質量和改善其腫瘤預后具有重要的臨床意義。

在本次研究中，使用替莫唑胺對42例神經膠質瘤患者進行了術后化療，臨床效果顯示使用替莫唑胺的患者的生存期，1、2年生存率以及術后生存質量的改善等方面均優(yōu)于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。在不良反應方面，雖然治療組的發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），證實了替莫唑胺口服毒性小、臨床安全性良好的優(yōu)點。Singhal等[18]對近年來替莫唑胺治療惡性腦內神經膠質瘤的臨床療效進行的Meta分析結果顯示，替莫唑胺在改善神經膠質瘤1、2年生存率及平均生存期方面均優(yōu)于傳統(tǒng)的烷化劑，且與放療聯(lián)用時并不顯著增加毒性反應，與本次研究結果基本一致。Santoni等[19]其關于神經膠質瘤的臨床化療的分析研究中指出，使用替莫唑胺治療高級別的顱內神經膠質瘤已成為當前臨床的重要標準方案，替莫唑胺作為神經膠質瘤一線治療藥物的地位仍無可替代。眾多研究表明，替莫唑胺在治療高級別神經膠質瘤方面具有較為明確的臨床療效，在本次研究中也得到了充分的證實。因此，神經膠質瘤術后聯(lián)合應用替莫唑胺進行化療具有很好的臨床推廣前景。

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（收稿日期：2014-08-12 本文編輯：蘇 暢）

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（收稿日期：2014-08-12 本文編輯：蘇 暢）