周燕妮，王久存,3，陳向軍

(1.復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200438；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200040；3.復(fù)旦大學(xué)人類(lèi)表型組研究院，上海 200438)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)簡(jiǎn)稱(chēng)漸凍癥,是一種神經(jīng)退行性疾病，可選擇性引起腦和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行。ALS起病隱匿，約1/3的患者為延髓起病。延髓起病者以口齒不清、吞咽困難、喝水嗆咳為主要臨床表現(xiàn)[1-2]；四肢起病者以肌肉無(wú)力、萎縮、肌束震顫為主要臨床表現(xiàn)。ALS患者常因呼吸衰竭于3～5年后死亡[1]。目前用于治療ALS的藥物主要為利魯唑和依達(dá)拉奉，其中利魯唑可延長(zhǎng)患者約3個(gè)月的生存期[3]，依達(dá)拉奉可提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，但其對(duì)生存期的影響未知[4-5]。藥物僅對(duì)部分ALS患者有一定療效[6]，臨床上以支持性治療為主。

ALS致病機(jī)制復(fù)雜，且患者間存在較大異質(zhì)性，這給藥物開(kāi)發(fā)及治療方法的研究帶來(lái)了挑戰(zhàn)。根據(jù)不同疾病特征，ALS患者可被分為有明顯家族史的家族型ALS(fALS)和無(wú)明顯家族史的散發(fā)型ALS(sALS)；根據(jù)起病年齡不同可分為青少年型ALS和非青少年型ALS[2]。此外，影響ALS患者預(yù)后的因素也較多，如性別、起病部位、起病年齡、診斷亞型、發(fā)病至診斷期、初診評(píng)分、發(fā)病前體重指數(shù)(BMI)、疾病進(jìn)展率(DPR)等[7-13]。

DPR被認(rèn)為是ALS患者生存的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，進(jìn)展快的患者往往預(yù)后更差[14]。在WESTENENG[10]等的生存預(yù)后模型中，DPR對(duì)ALS患者生存期表現(xiàn)出了較強(qiáng)的影響效應(yīng)。雖然DPR常被用于預(yù)示ALS的疾病進(jìn)展，但其并不能完全預(yù)示患者的生存期長(zhǎng)短，ALS患者生存期還受其他因素影響。有研究指出，患者DPR的不同可能會(huì)影響對(duì)干預(yù)效應(yīng)的判斷[15]。一些研究者會(huì)在患者入組時(shí)按DPR分組，然后研究干預(yù)效果[16]。在分析影響ALS患者生存期的影響因素時(shí)，排除DPR的影響十分必要。本文按不同DPR將患者進(jìn)行分組，研究ALS患者生存期的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月至2020年12月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的117例ALS患者，按DPR將其分為快速進(jìn)展組(65例)和慢速進(jìn)展組(52例)。診斷標(biāo)準(zhǔn)為Awaji標(biāo)準(zhǔn)[17]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有ALS家族史；(2)不配合隨訪(fǎng)；(3)合并額顳葉癡呆或患有其他嚴(yán)重影響ALS疾病表型及生存期的疾??；(4)其他相似疾病，如脊肌萎縮癥、進(jìn)行性肌萎縮等。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 通過(guò)問(wèn)卷記錄ALS患者人口學(xué)資料、發(fā)病日期、診斷日期、起病年齡、起病部位、發(fā)病時(shí)體重、身高、家族史、疾病表型與進(jìn)展詳情、輔助檢查結(jié)果(肌電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、磁共振成像)。使用改良版ALS功能等級(jí)量表(ALSFRS-R)[18]對(duì)患者進(jìn)行功能評(píng)分。每例患者至少有1次門(mén)診隨訪(fǎng)記錄，每3～4個(gè)月進(jìn)行1次隨訪(fǎng)，未能門(mén)診隨訪(fǎng)者則進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)，記錄患者病情變化及生存期等。生存期指從確診至氣管切開(kāi)、超過(guò)23 h的無(wú)創(chuàng)通氣或死亡的時(shí)間。發(fā)病至診斷期指從出現(xiàn)肌肉無(wú)力或延髓癥狀(即起病)到診斷的時(shí)間[10]。DPR=(48—初診時(shí)ALSFRS-R評(píng)分)/起病至初診間隔的月份[14]，其中快速進(jìn)展組DPR≥0.5，慢速進(jìn)展組DPR<0.5[19-20]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R4.02軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25，P75)表示,組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，采用Log-rank法檢驗(yàn)不同進(jìn)展組生存差異。采用單因素Cox回歸法評(píng)估未調(diào)整單變量的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，采用多因素Cox回歸法分析生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于納入的樣本量有限，在Cox多因素分析中，保留單因素分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但在多數(shù)研究中被認(rèn)為會(huì)影響ALS患者生存期的變量，以篩選出生存期的影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較 不同進(jìn)展組在性別、起病部位、診斷類(lèi)型、BMI、起病年齡方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同進(jìn)展組在初診ALSFRS-R評(píng)分、發(fā)病至診斷期及結(jié)局方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較

續(xù)表1 不同進(jìn)展組疾病臨床特征及結(jié)局比較

2.2不同進(jìn)展組生存期比較 快速進(jìn)展組中位生存期為54.6個(gè)月，慢速進(jìn)展組中位生存期為70.0個(gè)月，二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 不同進(jìn)展組Kaplan-Meier曲線(xiàn)圖

2.3分組前生存期影響因素分析 分組前,單因素Cox回歸分析顯示，BMI、起病年齡、初診ALSFRS-R評(píng)分、DPR對(duì)生存期有影響(P<0.1)。見(jiàn)表2。多因素Cox回歸分析顯示，起病年齡和DPR對(duì)生存期有顯著影響(P<0.01)，其中，BMI和診斷類(lèi)型對(duì)生存期有影響，但影響并不顯著。見(jiàn)表3。

表2 分組前單因素Cox回歸分析

續(xù)表2 分組前單因素Cox回歸分析

表3 分組前多因素Cox回歸分析

2.4分組后生存期影響因素分析 分組后,單因素Cox回歸分析顯示，快速進(jìn)展組中起病年齡、初診ALSFRS-R評(píng)分對(duì)生存期有顯著影響(P<0.01)，慢速進(jìn)展組中發(fā)病至診斷期對(duì)生存期有顯著影響(P<0.05)。見(jiàn)表4。多因素Cox回歸分析顯示，快速進(jìn)展組中起病年齡和BMI對(duì)生存期有顯著影響(P<0.05)，慢速進(jìn)展組中起病年齡、發(fā)病至診斷期和起病部位對(duì)生存期有顯著影響(P<0.05)。見(jiàn)表5、6。

表4 分組后單因素Cox回歸分析

表5 快速進(jìn)展組Cox回歸分析

表6 慢速進(jìn)展組Cox回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，DPR能有效區(qū)分生存期不同的ALS患者，再次驗(yàn)證了DPR在預(yù)測(cè)ALS患者生存期中的重要作用，但其并不能完全作為ALS患者生存期的替代指標(biāo)，患者的生存期還往往受到其他因素的影響。本研究結(jié)果顯示，不同進(jìn)展組在初診ALSFRS-R評(píng)分、發(fā)病至診斷期及結(jié)局方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示進(jìn)展快的患者的初診ALSFRS-R評(píng)分更低，發(fā)病至診斷期更短，出現(xiàn)不良結(jié)局的概率更高，這也反映了DPR與這些因素存在著關(guān)聯(lián)。

無(wú)論是否對(duì)患者進(jìn)行DPR分組，ALS患者生存期都會(huì)受到起病年齡的影響，且年齡越大，出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高，與文獻(xiàn)[21-22]研究結(jié)果一致。未分組時(shí)，DPR對(duì)生存期的預(yù)測(cè)具有較強(qiáng)的作用，與WESTENENG等[10]所建立的生存期預(yù)測(cè)模型結(jié)果類(lèi)似。但未分組時(shí)，僅起病年齡和DPR對(duì)生存期有顯著影響，其他因素雖有影響趨勢(shì)但卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能是：(1)樣本量較小。(2)表1結(jié)果顯示初診ALSFRS-R評(píng)分和發(fā)病至診斷期在不同進(jìn)展組中有顯著差異，提示DPR可能會(huì)干擾其他因素的作用效應(yīng)，且DPR本身常因?qū)ι嫫谟休^強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用而被用作結(jié)局變量[23-24]。在按DPR進(jìn)行分組后，快速進(jìn)展組起病年齡和BMI對(duì)生存期具有顯著的影響，且高BMI患者比低BMI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.26)；慢速進(jìn)展組起病年齡、發(fā)病至診斷期和起病部位對(duì)生存期具有顯著的影響。按DPR分組前后，影響生存期的因素有明顯差異，其中，未分組時(shí)對(duì)生存期無(wú)顯著影響的BMI在快速進(jìn)展組中對(duì)生存期有著顯著影響，高BMI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于低BMI患者(HR=0.29)；在慢速進(jìn)展組中，患者BMI對(duì)生存期雖有影響趨勢(shì)，但影響并不顯著。這與LUDOLPH等[25]、DORST等[12]研究結(jié)論一致。提示DPR確實(shí)是影響ALS患者生存期的重要影響因素。

未分組時(shí)，發(fā)病至診斷期對(duì)生存期的影響并不明顯，在快速進(jìn)展組中同樣對(duì)生存期無(wú)顯著影響；但在慢速進(jìn)展組中，發(fā)病至診斷期卻對(duì)生存期有顯著影響，且患者發(fā)病至診斷期越長(zhǎng)，出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高。而WESTENENG等[10]研究結(jié)果顯示，發(fā)病至診斷期越長(zhǎng)，生存期越長(zhǎng)。本研究結(jié)果顯示，快速進(jìn)展組發(fā)病至診斷期明顯短于慢速進(jìn)展組。提示進(jìn)展快的患者其發(fā)病至診斷期明顯短于進(jìn)展慢的患者。因此，未分組時(shí)發(fā)病至診斷期越長(zhǎng)，生存期越長(zhǎng)的結(jié)論可能是因?yàn)槭艿搅薉PR的影響。但在對(duì)患者進(jìn)行分組后，本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病至診斷期對(duì)快速進(jìn)展組患者生存期無(wú)明顯影響，但在慢速進(jìn)展組中卻正好相反。因此推測(cè)，快速進(jìn)展患者生存期及病程相對(duì)更短，且疾病嚴(yán)重程度更高，就診時(shí)間往往相對(duì)較早，受生存期總長(zhǎng)的限制，個(gè)體間發(fā)病至診斷期相對(duì)差異不大；慢速進(jìn)展患者因疾病進(jìn)展較慢，對(duì)生活質(zhì)量影響相對(duì)較為緩和，因此發(fā)病至診斷期也會(huì)相應(yīng)增加，而ALS被認(rèn)為是個(gè)多疾病進(jìn)程的疾病[26-27]，患者就診時(shí)可能已非疾病早期。慢速進(jìn)展患者若是早期便能進(jìn)行支持性治療或改變不良生活習(xí)慣，便很可能會(huì)延長(zhǎng)其生存期。因此，在慢速進(jìn)展組中，較長(zhǎng)的延誤期會(huì)成為生存期的危險(xiǎn)因素。DPR可能掩蓋了發(fā)病至診斷期對(duì)生存期的真實(shí)效應(yīng)。

同樣，在未分組時(shí)及分組后的快速進(jìn)展組中，起病部位對(duì)生存期無(wú)顯著影響，但其在慢速進(jìn)展組中對(duì)生存期卻有著顯著影響(HR=6.87)。其他學(xué)者的研究結(jié)果表明，延髓起病者的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于四肢起病者[12]。這說(shuō)明，本研究中的DPR掩蓋了起病部位對(duì)不同患者生存期的效應(yīng)，未分組時(shí)，起病部位的作用效應(yīng)因不同進(jìn)展組患者的差異而相應(yīng)減弱了。此外，未分組時(shí)，診斷類(lèi)型中可能型ALS相對(duì)可疑型ALS具有明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)，在分組后的快速進(jìn)展組中，可能型ALS相對(duì)可疑型ALS也同樣具有明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)，但在慢速進(jìn)展組中確定型ALS相對(duì)可疑型ALS則具有更明顯的風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)。雖然診斷類(lèi)型對(duì)生存期的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可觀(guān)察到懷疑型ALS的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯低于確定型和可能性型ALS，與文獻(xiàn)[7,10]結(jié)論一致，即懷疑型ALS是預(yù)后的保護(hù)因素。此外，診斷類(lèi)型中每組樣本量的大小也可能影響了變量的真實(shí)效應(yīng)，需要有更大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，不同疾病進(jìn)展ALS患者具有不同的疾病特征，其影響生存期的因素也有差異。對(duì)于不同DPR患者，其致病機(jī)理可能存在不同。因此，建議在ALS的研究中，將患者按一定的特征如DPR進(jìn)行分組，這樣可以減少異質(zhì)性的影響。在治療中，不同進(jìn)展率的治療方法可能也具有一定的差別，對(duì)進(jìn)展速度不同的患者進(jìn)行更深入的病理機(jī)制研究十分必要。