武警遼寧總隊醫(yī)院(110034)戴 紅 唐亦復(fù)

近年來甲狀腺功能亢進癥的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，已成為一種常見內(nèi)分泌疾病，但甲亢同時肝功能損害常給臨床工作帶來困擾:一方面甲亢性肝損害、甲亢伴藥物性肝病、甲亢合并病毒性肝炎、甲亢合并自身免疫性肝病等情況混雜［1-2］;另一方面肝損害是否是抗甲狀腺治療的禁忌證，如何合理選擇抗甲狀腺治療的方法、時機及劑量?本研究主要分析因為Graves病的初診甲亢性肝損害(除外藥物性等其他明確病因的肝損害)，旨在探討甲亢性肝損害的特點及相關(guān)影響因素，并觀察內(nèi)科藥物治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選自于我院門診的初診甲亢患者192例，對所有患者測定甲狀腺功能及肝功能，其中篩查出肝功能異常80例，男21，女59。平均年齡(30.51±16.44)歲。

1.2 治療方法 告知患者病情，分別給予他巴唑(15mg/d，頓服)治療甲狀腺功能亢進癥，同時多烯磷脂酰膽堿(456mg，每日3次，口服)保肝治療，分別于治療后的第4周、第8周和第12周進行隨訪，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 甲亢性肝功能損害:1)確診甲亢。2)抗甲狀腺藥物治療前化驗肝功能指標(biāo)有1項或多項異常。3)除外其他可能病因的肝膽疾病(如藥物性肝損害、病毒性肝炎、肝臟腫瘤等)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用Χ2檢驗，兩均數(shù)比較采用t檢驗，多因素分析選用logistic回歸模型，均以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 甲亢患者初診時肝功能 192例初診Gravs病患者中80例(41.7%)有不同程度的肝功能指標(biāo)升高，肝功各項檢驗值升高多為1～2倍，且肝功酶學(xué)各指標(biāo)與膽紅素的升高不一定平行。各指標(biāo)中以堿性磷酸酶(ALP)升高者最多，占肝功能異常的71.3%(57/80)，其次為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)35.0%(28/80)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)28.8%(23/80)。肝功能損害的臨床癥狀多數(shù)較輕，僅有2例患者有心慌、消瘦等甲亢癥狀1年余，但因誤診等原因未治療，肝功能中多個指標(biāo)明顯升高達(dá)2倍以上，臨床表現(xiàn)為黃疸、惡心、食欲差、肝區(qū)不適，周身乏力等。

2.2 肝功能異常發(fā)生的危險因素 隨著初診時FT3、FT4水平的升高，肝功能異常的比例增加，當(dāng)FT3顯著升高達(dá)正常范圍的2倍以上時發(fā)生肝功能損害的比例為47.89%;當(dāng)FT4升高達(dá)正常范圍的2倍以上時發(fā)生肝功能損害的比例為48.05%，見表1。

表1 肝功能異常與甲狀腺激素水平的關(guān)系

Logistic多因素回歸結(jié)果顯示，2倍以上升高的FT3或FT4是肝功能異常的獨立危險因素，但患者的性別、年齡、TSH、甲狀腺自身抗體的差異均無顯著性，P＞0.05。見表2。

表2 甲亢性肝功能異常發(fā)生的危險因素

2.3 藥物治療效果觀察 向所有甲亢性肝功能異常者告知病情，即給予他巴唑15mg，早1次，頓服控制甲亢，同時多烯磷脂酰膽堿456mg，每日3次，口服保肝。分別于治療后的第4周、第8周和第12周對所有患者進行復(fù)查，隨訪率為95.0%(76例)。在4周、8周和12周甲狀腺功能恢復(fù)正常的比例分別為67.1%、85.5%和89.5%(51例、65例和68例)。肝功能恢復(fù)正常的比例分別為78.9%、81.6%和92.1%(60例、62例和70例)，肝功能各項指標(biāo)較治療前有顯著下降，見表3，多數(shù)患者的肝功與甲狀腺功能幾乎同步恢復(fù)正常。僅9例(11.8%)肝功能仍有異常，且其中7例僅為r-GT的升高，另2例為總膽紅素(TBIL)輕度異常。肝功能正常后即停用多烯磷脂酰膽堿，之后復(fù)查中未見復(fù)發(fā)肝損害。

表3 甲亢性肝損害患者藥物治療前后生化指標(biāo)的比較

3 討論

文獻(xiàn)報道，甲亢性肝功能損害的發(fā)生率為30%～89%［3-6］，本研究顯示，未經(jīng)治療的甲亢患者在疾病早期發(fā)生肝功能異常的比率已高達(dá)41.7%，如此高的發(fā)病率應(yīng)引起內(nèi)分泌工作者的充分重視。甲亢性肝功能損害是否是內(nèi)科藥物治療的禁忌證，是否必須131I等有創(chuàng)性的治療仍是醫(yī)患共同關(guān)心的問題［2，7，8］。

關(guān)于甲亢患者發(fā)生肝功能損傷的致病機理尚不明確，目前認(rèn)為可能是多因素共同影響的結(jié)果［1］:1)顯著升高的甲狀腺激素直接造成肝毒性。2)甲亢高代謝狀態(tài)下，肝細(xì)胞存在相對的缺血、缺氧和抗氧化能力下降［9］。3)與心功能不全有關(guān)［2］。4)ALP升高除了因為肝臟損傷所致外，亦可能與甲狀腺功能亢進時骨代謝異常有關(guān)［10］。Iglesias認(rèn)為，F(xiàn)T4＞100pmol/L(正常范圍11～23)的甲亢患者的AST顯著升高(P＜0.05)，且FT4是影響療效的獨立影響因素(OR=0.98)［11］。國內(nèi)一項研究認(rèn)為，甲亢性肝功能異常與甲狀腺激素水平、TSAb水平相關(guān)［5］。另有報道，甲亢合并肝損傷者的甲狀腺激素水平顯著高于無肝功能異常者，但與TSH、TMA及TGA無關(guān)［4］。本研究結(jié)果證明了2倍以上升高的甲狀腺激素水平是導(dǎo)致肝功能損傷的獨立因素(FT3，OR=5.178;FT4，OR=7.764);并未發(fā)現(xiàn)性別、年齡、甲狀腺自身抗體對肝功能的影響。既往文獻(xiàn)認(rèn)為，病程越久肝功能損害越嚴(yán)重［11-12］，本研究中由于初診患者很難說明發(fā)病具體的時間，所以無法分析病程對肝功能的影響意義。

Aydemir報道，未經(jīng)治療的甲亢中有46.8%患者至少有1項肝功能指標(biāo)異常［3］。本研究顯示，在甲亢的不同治療階段中，肝功能生化指標(biāo)亦有所不同。疾病早期以ALP升高最為多見(71.3%)。在甲亢恢復(fù)期，以提示肝功能慢性損傷的r-GT升高為主。在甲亢自覺癥狀嚴(yán)重且已時間較長的患者，ALT、AST、r-GT、ALP、膽紅素等多個指標(biāo)幾乎均有顯著升高。

在國內(nèi)甲亢治療一般首選抗甲狀腺藥物，但合并肝功能損害時治療難度加大，若因擔(dān)心藥物加重肝損害而僅用保肝制劑，則會延誤甲亢治療時機。也有主張放棄內(nèi)科治療，改用131I或手術(shù)［7，13］。本研究結(jié)果可見，甲亢初診伴發(fā)肝功能異常患者給予積極的抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑)同時保肝治療后，療效顯著。在第4周、第8周和第12周時甲狀腺功能恢復(fù)正常的比例分別為67.1%、85.5%和89.5%，肝功能恢復(fù)正常的比例分別為78.9%、81.6%和92.1%，即肝功能與甲狀腺功能幾乎同步好轉(zhuǎn)。異常的肝功能指標(biāo)顯著下降。國內(nèi)一項研究結(jié)果也證實，抗甲狀腺藥物治療后的肝功能恢復(fù)與甲狀腺激素水平的回落一致［4］。故肝功能輕中度異常不應(yīng)成為抗甲狀腺藥物治療的禁忌，輕度的肝功能異常不影響抗甲狀腺治療方的選擇［2］。而且更應(yīng)積極地抑制甲狀腺高功能狀態(tài)，盡快解除過高甲狀腺激素的肝毒性。

綜上所述，甲亢初診時合并肝功能損傷發(fā)病率高，但肝功指標(biāo)多為輕中度升高，在接受抗甲狀腺及保肝治療后，患者肝功能多會隨著甲狀腺激素水平下降而好轉(zhuǎn)，預(yù)后良好。但合并重癥肝損害時用藥仍需謹(jǐn)慎，可在積極護肝同時考慮131I或手術(shù)治療。

［1］沈瑩，劉建民.甲狀腺功能亢進及抗甲狀腺藥物與肝損害［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2007，27(9):317

［2］施秉銀.甲狀腺功能亢進癥伴抗甲狀腺藥物所致肝損傷的識別與處理［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2006，26(9):654

［3］Aydemir S，Bayraktaroglu T，Demircan N，et al.Effect of hyperthyroidism and propylthiouracil treatment on liver biochemical tests［J］.Int JClin Pract，2005，59:1304

［4］姜艷，郭暉，潘潤鐸，等.甲狀腺功能亢進癥初診患者肝功能異常的臨床分析［J］.臨床肝膽病雜志，2005，21(6):350

［5］何瑞瑾，俞茂華，葉紅英，等.Graves病合并肝功能異常臨床研究［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2003，10(2):130

［6］張濤，游金輝.甲亢性肝功能損害及其相關(guān)因素［J］.華西醫(yī)學(xué)，2004，19(3)，395

［7］潘香穎，李慧貞.甲狀腺功能亢進癥伴肝功能受損的131I治療療效［J］.國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2009，33(3):179

［8］趙善德，李靈敏.甲狀腺功能亢進伴輕度肝功能損害患者的131I治療［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2004，20(2):126

［9］劉穎，王秀麗，杜衛(wèi)，等.甲狀腺功能亢進大鼠肝臟抗氧化能力的變化［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，43(1):74

［10］Gürlek A，Cobankara V，Bayraktar M.Liver tests in hyperthyroidism:effect of antithyroid therapy［J］.JClin Gastroenterol，1997，24(3):180

［11］Iglesias P，Devora O.Severe hyperthyroidism:aetiology，clinical features and treatment outcome［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2010，72(4):551

［12］徐重天.甲狀腺功能亢進性肝臟損害相關(guān)因素探討［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33(4):433

［13］羅章偉，李天資，吳毅力.131碘治療甲亢合并肝功能損害近期效果觀察［J］.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2003，6，797