劉澤虎 蔡永偉 王松 王媚 沈宏

胸腺瘤相關(guān)移植物抗宿主樣病皮膚表現(xiàn)一例

劉澤虎 蔡永偉 王松 王媚 沈宏

患者男,37歲,因全身皮膚紅斑丘疹癢1月余就診,皮損持續(xù)不退。既往有胸腺瘤術(shù)后病史,病理分期為B3型4期。5個(gè)月前出現(xiàn)重癥肌無(wú)力,患者有長(zhǎng)期腹瀉病史。體檢:口腔黏膜可見(jiàn)白膜,面部及軀干四肢可見(jiàn)大小不等的鱗屑性紅斑,刮之可見(jiàn)層層鱗屑,薄膜和血露現(xiàn)象陰性,手掌和足部可見(jiàn)鱗屑性紅斑角化過(guò)度。組織病理:表皮銀屑病樣增生,角化不全,可見(jiàn)多個(gè)角化不良細(xì)胞,部分周?chē)鷩@淋巴細(xì)胞,血管周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化:CD3陽(yáng)性、CD4真皮陽(yáng)性、CD8表皮陽(yáng)性、CD20和CD68陰性、CD45RO陽(yáng)性、CD30陰性。診斷:胸腺瘤相關(guān)移植物抗宿主樣病,重癥肌無(wú)力,黏膜念珠菌病。給予潑尼松及他克莫司治療后病情逐漸緩解。

胸腺瘤;移植物抗宿主病;皮膚表現(xiàn);病理學(xué)

移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)是移植物中的淋巴細(xì)胞識(shí)別受者主要組織相容性抗原,進(jìn)而分化、增殖,并對(duì)受者靶組織和器官進(jìn)行免疫攻擊,致使受者出現(xiàn)單系統(tǒng)或多系統(tǒng)免疫損傷的臨床癥候群。GVHD多見(jiàn)于骨髓或造血干細(xì)胞移植,以及實(shí)體器官如小腸、肝移植,偶見(jiàn)于輸血后。GVHD樣病偶見(jiàn)于胸腺瘤[1],我們報(bào)道1例累及皮膚的胸腺瘤相關(guān)移植物抗宿主樣病。

一、病歷資料

患者男,37歲,因全身皮膚紅斑丘疹癢1月余入院?；颊呔驮\前1個(gè)月出現(xiàn)頸部皮損,逐漸泛發(fā)全身,無(wú)畏寒發(fā)熱,無(wú)關(guān)節(jié)痛等不適,部分皮損好轉(zhuǎn),但仍有新發(fā)皮損,患病前5個(gè)月開(kāi)始口服靈芝每天10片,2個(gè)月前復(fù)查胸腺瘤提示有轉(zhuǎn)移,自行加量為18片后4 d出現(xiàn)皮損,多次外院就診,給予仙特明、開(kāi)瑞坦口服,外用艾洛松及益膚清等無(wú)好轉(zhuǎn)。既往史:2年前胸部CT體檢發(fā)現(xiàn)胸腺瘤,在上海某醫(yī)院手術(shù)切除,病理分期為B3型4期,術(shù)后給予25次放療，化療4次,方案為:帕洛瓊司,依托泊苷,順鉑,地塞米松針,甘露醇共3 d,每月1次。定期復(fù)查胸部CT,病情穩(wěn)定。5個(gè)月前出現(xiàn)眼瞼下垂,在當(dāng)?shù)卦\斷重癥肌無(wú)力,給予潑尼松片每天30 mg,溴吡斯的明1片,每天3次,病情逐漸穩(wěn)定,3個(gè)月前復(fù)查病情穩(wěn)定,潑尼松逐漸減量,2個(gè)月前胸部CT復(fù)查提示胸膜結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移灶?；颊吒衅诤托貝?1個(gè)月前潑尼松逐漸加量到每天50 mg,半個(gè)月前神經(jīng)科住院給予丙種球蛋白沖擊,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次。否認(rèn)肝炎結(jié)核等病史?；颊?年前至今有長(zhǎng)期腹瀉病史,每天4～5次,使用胃腸道動(dòng)力藥物無(wú)效。體檢:生命體征穩(wěn)定,口腔黏膜可見(jiàn)白膜,面部及軀干四肢可見(jiàn)大小不等的鱗屑性紅斑(圖1),刮之可見(jiàn)層層鱗屑,血露現(xiàn)象陰性,手掌和足部可見(jiàn)鱗屑性紅斑角化過(guò)度。

二、組織病理和實(shí)驗(yàn)室檢查

1.組織病理:兩次不同部位(腰部和大腿)組織活檢:表皮輕度增生,角化不全,可見(jiàn)凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞周?chē)馨图?xì)胞,血管周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)(圖2)。免疫組化結(jié)果: CD3陽(yáng)性,CD4真皮陽(yáng)性,CD8表皮陽(yáng)性,CD45RO陽(yáng)性, CD20、CD68、CD30均陰性。

圖1 患者面部(1a)、軀干(1b)等處散在鱗屑性紅斑,部分融合成片

圖2 皮損組織病理 2a:表皮銀屑病樣增生,角化不全,可見(jiàn)凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞,血管周?chē)倭苛馨图?xì)胞浸潤(rùn)(HE×100);2b:可見(jiàn)凋亡的角質(zhì)形成細(xì)胞周?chē)鷩@淋巴細(xì)胞(HE×400)

2.其他實(shí)驗(yàn)室檢查:口腔黏膜真菌鏡檢可見(jiàn)假菌絲,培養(yǎng)為白念珠菌。患者抗乙酰膽堿受體陽(yáng)性。白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白均正常、免疫球蛋白A、G、M均正常,C反應(yīng)蛋白正常,肝酶及其他生化均無(wú)明顯異常,血液皰疹、風(fēng)疹、巨細(xì)胞及EB病毒陰性,糞便多次細(xì)菌及真菌培養(yǎng)均為陰性。

三、診斷與治療

根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理和免疫組化并結(jié)合既往胸腺瘤病史,診斷為胸腺瘤相關(guān)移植物抗宿主樣病,胸腺瘤術(shù)后,重癥肌無(wú)力,黏膜念珠菌病。

治療經(jīng)過(guò):給予碳酸氫鈉漱口,皮損處外用曲安奈德樟腦乳膏及他克莫司軟膏,配合窄譜中波紫外線照射,繼續(xù)口服潑尼松每天50 mg,硫唑嘌吟每天1片,溴吡斯的明1片,每天4次,治療半個(gè)月后無(wú)明顯效果,但局部外用0.1%他克莫司軟膏處效果明顯,表現(xiàn)為紅斑減退、鱗屑消失。停用硫唑嘌吟,改為口服他克莫司3 mg/d,2個(gè)月后皮損顯著好轉(zhuǎn),腹瀉也逐漸好轉(zhuǎn),口服潑尼松逐漸減量,重癥肌無(wú)力病情穩(wěn)定,目前潑尼松為隔日25 mg,軀干和四肢皮損基本消退,遺留色素沉著,手足部角化性皮損消退,肺部CT復(fù)查結(jié)節(jié)較前縮小,目前無(wú)復(fù)發(fā),仍在隨訪中。

四、討論

GVHD多見(jiàn)于骨髓或造血干細(xì)胞移植[2-3],以及實(shí)體器官如小腸、肝移植,偶見(jiàn)于輸血后出現(xiàn),急性期GVHD的病理表現(xiàn)主要為,少量血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn),表皮全層可見(jiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡其周?chē)梢?jiàn)2個(gè)以上淋巴細(xì)胞圍繞,稱為“衛(wèi)星細(xì)胞壞死(淋巴細(xì)胞相關(guān)凋亡)”。如果胸腺瘤患者的病理符合GVHD表現(xiàn),但臨床無(wú)骨髓或造血干細(xì)胞移植、實(shí)體器官或輸血時(shí),此時(shí),應(yīng)考慮胸腺瘤相關(guān)GVHD樣病。本病需要與藥疹相鑒別,病理上如果有嗜酸性粒細(xì)胞通常提示藥疹。臨床上需要與銀屑病、玫瑰糠疹和毛發(fā)紅糠疹等鑒別,上述疾病病理上一般不會(huì)出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的改變。胸腺瘤相關(guān)GVHD的發(fā)病機(jī)制與移植物抗宿主病類似。我們發(fā)現(xiàn)皮損表皮內(nèi)浸潤(rùn)的細(xì)胞主要為CD8陽(yáng)性淋巴細(xì)胞,這與GVHD的表現(xiàn)相似[4],同時(shí)我們也檢測(cè)出抗乙酰膽堿受體的抗體。因此,Wadhera等[5]認(rèn)為這類患者應(yīng)該稱為胸腺瘤相關(guān)的多器官自身免疫病。

移植物抗宿主病的首選治療是糖皮質(zhì)激素,相當(dāng)于潑尼松1 mg·kg-1·d-1的劑量,如果控制不佳應(yīng)加用免疫抑制劑,首選的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如他克莫司,環(huán)孢素等,也可以使用光化學(xué)療法等,我們的病例在胸腺瘤病情進(jìn)展及重癥肌無(wú)力控制欠佳的情況下,給予中等劑量潑尼松(1 mg·kg-1·d-1)治療過(guò)程中仍然出現(xiàn)皮損,加用硫唑嘌吟控制重癥肌無(wú)力好轉(zhuǎn),但皮損無(wú)改善,同時(shí)給予窄譜中波紫外線治療均無(wú)明顯療效,類似于糖皮質(zhì)激素治療抵抗的GVHD,但是在外用0.1%他克莫司處皮損顯著好轉(zhuǎn)。他克莫司在糖皮質(zhì)激素治療抵抗的GVHD中有效,是英國(guó)血液腫瘤學(xué)會(huì)和骨髓移植學(xué)會(huì)聯(lián)合工作組推薦的一線免疫調(diào)節(jié)劑[6],可用于預(yù)防和治療慢性GVHD。因此,我們根據(jù)英國(guó)GVHD治療指南[5],換用他克莫司口服病情逐漸緩解。根據(jù)患者典型的病理表現(xiàn),合并胸腺瘤的病史及國(guó)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí),我們認(rèn)為在胸腺瘤患者出現(xiàn)皮損、腹瀉及重癥肌無(wú)力,同時(shí)病理符合GVHD的患者可診斷為胸腺瘤相關(guān)移植物抗宿主樣病,經(jīng)檢索中國(guó)期刊網(wǎng)和萬(wàn)方等中文數(shù)據(jù)庫(kù),本例屬國(guó)內(nèi)首例報(bào)告。

[1]Kornacki S，Hansen FC，Lazenby A.Graft-versus-host-like colitis associated with malignant thymoma[J].Am J Surg Pathol，1995，19(2):224-228.

[2]劉萍，張建中.皮膚移植物抗宿主病[J].中華皮膚科雜志，2013，46(10):764-767.

[3]Hanafusa T，Azukizawa H，Kitaba S，et al.Diminished regulatory T cells in cutaneous lesions of thymoma-associated multi-organ autoimmunity:anewlydescribed paraneoplasticautoimmune disorder with fatal clinical course[J].Clin Exp Immunol，2011，166(2):164-170.

[4]Hausermann P，Walter RB，Halter J，et al.Cutaneous graft-versushost disease:a guide for the dermatologist[J].Dermatology，2008，216(4):287-304.

[5]Wadhera A，Maverakis E，Mitsiades N，et al.Thymoma-associated multiorgan autoimmunity:a graft-versus-host-like disease[J].J Am Acad Dermatol，2007，57(4):683-689.

[6]Dignan FL，Amrolia P，Clark A，et al.Diagnosis and management of chronic graft-versus-host disease[J].Brit J Haematol，2012，158 (1):46-61.

2014-01-06)

(本文編輯:吳曉初)

Thymoma-associtated graft-versus-host-like disease with skin involvement:a case report

Liu Zehu，
Cai Yongwei，Wang Song，Wang Mei，Shen Hong.Department of Dermatology，Third People′s Hospital of Hangzhou，Hangzhou 310009，China

Shen Hong，Email:shenhongsh@medmail.com.cn

A 37-year-old male patient presented with persistent generalized itching erythema and papules for more than 1 month.The patient had

surgical treatment for type B3 thymoma in stageⅣ.Five months prior to the presentation，he developed myasthenia gravis.He also complained of chronic diarrhea for two years.Physical examination revealed white patches in the oral mucosa as well as scaly erythema of varying size on the face，trunk and extremities.Lamellar scales could be seen after scratching，while removal of scales could not result in the appearance of bleeding points.There was scaly hyperkeratotic erythema of palms and soles.Histopathological examination revealed psoriasis-like epidermal hyperplasia and parakeratosis with multiple dyskeratocytes，and some of the dyskeratocytes were surrounded by lymphocytes.There was a perivascular infiltration with a small number of lymphocytes.Immunohistochemical study showed positive staining for CD3，CD4(dermis)，CD8(epidermis)and CD45RO，but negative staining for CD20，CD68 and CD30.The patient was diagnosed as thymoma-associated graftversus-host-like disease，myasthenia gravis and mucosal candidiasis.After treatment with tacrolimus and prednisone，the condition was gradually relieved.

Thymoma;Graft versus host disease;Skin manifestations;Pathology

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.10.015

310009杭州市第三人民醫(yī)院

沈宏,Email:shenhongsh@medmail.com.cn