劉錚，張海英

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科，沈陽 110001）

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）1924年由Moschcowitz首次報道，是一種罕見卻危重的伴多系統(tǒng)損害的血栓性微血管病。早期行血漿置換和未行血漿置換的TTP患者死亡率分別為20%和90%［1］，早期診斷并及時行血漿置換是影響TTP預(yù)后的最關(guān)鍵因素［2］。約80%～92%的TTP患者合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此類患者常首診于急診，卻因多起病急、進(jìn)展快、缺乏特異性臨床癥狀和體征，極易誤診影響預(yù)后。本文回顧分析近10年于我院急診首診的13例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)的TTP患者的臨床特征及診治經(jīng)過，探討該病早期診斷思路，提高急診醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 一般資料

13例患者為2004年1月至2013年11月首診于我院急診室以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)的TTP患者，其中男4例，女9例，年齡20～69歲。既往1例有腎病綜合征史和癲癇史，1例有腦梗死史，1例有糖尿病史和類風(fēng)濕病史。見表1。

1.2 方法

TTP診斷采用Cuttorman標(biāo)準(zhǔn)：溶血性貧血、血小板減少為主要表現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能損害、發(fā)熱為次要表現(xiàn)。2個主要表現(xiàn)加1個次要表現(xiàn)診斷即可成立。為了使本組病例更客觀的呈現(xiàn)，參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》對如下指標(biāo)著重進(jìn)行分析：血小板減少指標(biāo)：血小板計數(shù)（blood platelet count，PLT）＆lt;100×109/L；微血管溶血性貧血指標(biāo)：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）＆lt;90 g/L，外周血破碎紅細(xì)胞計數(shù)畸形紅細(xì)胞＆gt;2%，網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)升高，間接膽紅素升高，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀指標(biāo)：可出現(xiàn)頭痛，性格改變，精神錯亂，神智異常，語言、感覺與運動障礙，抽搐，木僵，陽性病理反射等，且常有一過性、反復(fù)性、多樣性與多變性特征；腎臟損害指標(biāo)：肌酐或尿素氮升高，尿常規(guī)出現(xiàn)鏡下血尿、蛋白尿、管型尿等；發(fā)熱指標(biāo)：體溫＆gt;38。所有患者一旦確診TTP立即行血漿置換治療。臨床療效好轉(zhuǎn)指標(biāo)：PLT＆gt;150×109/L，LDH下降至正常水平，Hb回升。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

本組患者均以神經(jīng)癥狀為突出表現(xiàn)，首發(fā)表現(xiàn)為神經(jīng)癥狀7例，皮下瘀斑2例，惡心嘔吐2例，乏力胸悶1例，復(fù)視1例。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為意識不清10例（首發(fā)1例，隨病情進(jìn)展為意識不清9例），頭暈4例，頭痛2例，陣發(fā)性失語1例，四肢活動障礙1例。微血管性溶血性貧血表現(xiàn)為黃疸6例，茶色尿4例。血小板減少表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑8例。腎功能損害癥狀少見，僅2例患者出現(xiàn)少尿。發(fā)熱患者6例，體溫均值38.9（38～41）。見表2。

2.2 實驗室檢查

本組患者首次入院血生化檢查結(jié)果：Hb均值61.2（36～92）g/L；PLT 均值 24.8（4～93）×109/L；LDH 均值 2 234.54（305～6 936）U/L；間接膽紅素均值45（8～70）μmol/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞比率均值10.6%（0.2%～27.0%）；尿素氮均值12.2（3.8～41.0）mmol/L；外周血破碎紅細(xì)胞計數(shù)均值6.3%（3.2%～10.0%），凝血時間輕度延長4例，肌酐輕度升高2例，直接膽紅素輕度升高4例。尿常規(guī)：尿潛血陽性10例，蛋白尿8例。頭CT檢查：除1例既往腦梗死史患者提示右側(cè)枕葉陳舊性梗死灶，左側(cè)顳葉低密度灶，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶，余12例均未見異常。13例患者中6例行骨髓細(xì)胞檢查，均提示紅系增生極度活躍，以中、晚幼為主；均發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞；5例發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞；1例發(fā)現(xiàn)成堆細(xì)胞。見表3。

表1 本組TTP患者基本資料

表2 本組TTP患者主訴及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀描述

2.3 診斷與預(yù)后

本組患者首診初步診斷考慮為TTP 8例，考慮貧血、血小板減少待查4例，考慮Evans綜合征1例。13例患者中1例家屬拒絕行血漿置換后死亡，12例轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科接受血漿置換患者中，7例好轉(zhuǎn)后出院，3例無明顯好轉(zhuǎn)家屬要求轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)兀?例死亡。

3 討論

TTP是由于微血管內(nèi)血小板聚集和血栓形成引起的一種血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）［3］。其發(fā)病機制目前國際上主流觀點認(rèn)為超大血管性血友病因子（unusually large von Willebrand factor multimer，ULvWFM）與能編碼其裂解酶的基因（a disintegrin＆x100ccf;like metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13，ADAMTS13）的體內(nèi)平衡被打破有關(guān)［4］。ADAMTS13可清除ULvWFM以避免其過多造成血小板聚集，當(dāng)ULvWFM過?；駻DAMTS13嚴(yán)重缺乏時可導(dǎo)致微血管血栓的形成，繼而誘發(fā)微血管性溶血性貧血、血小板減少和神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、胃腸道等主要組織器官局部缺血［5］，從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。

有國外文獻(xiàn)統(tǒng)計TTP發(fā)病率約為百萬分之三［6］，其中女性稍多，預(yù)后男性可能不如女性［7］。遺傳性TTP多由ADAMTS13基因突變所致，多見于兒童，獲得性TTP分為特發(fā)性和繼發(fā)性，多數(shù)為特發(fā)性TTP，無明確原因可查，少數(shù)為繼發(fā)性TTP，可見于自身免疫系統(tǒng)疾病、懷孕、骨髓移植、惡性腫瘤、藥物（環(huán)孢霉素、某些抗腫瘤藥物、噻氯匹啶）、胰腺炎、免疫缺陷綜合癥、部分感染性疾病等［8］。本組13例患者中1例既往類風(fēng)濕病史尚不能確定是否為導(dǎo)致TTP的繼發(fā)因素，余12例既往無上訴病史，均為特發(fā)性TTP。ADAMTS13活性顯著降低（＆lt;5%）對TTP具有診斷意義，在TTP診斷與治療中國專家共識（2012版）中已將其活性與抑制物納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，是鑒別診斷重要依據(jù)，但ADAMTS13活性檢測耗時長，不適宜作為早期診斷的依據(jù)［9］。

表3 本組TTP患者主要實驗室檢查結(jié)果

TTP診斷最重要的兩大主癥為微血管性溶血性貧血和血小板減少，然而其各自的臨床表現(xiàn)均非常隱匿甚至沒有表現(xiàn)。本組病例中溶血性貧血表現(xiàn)為黃疸6例和茶色尿4例，血小板減少表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑8例，大部分為醫(yī)生查體問診時發(fā)現(xiàn)，家屬很難第一時間提供給首診醫(yī)生。同時，在體征上皮膚鞏膜的黃疸不明顯，茶色尿需要詢問病史，面對伴隨神經(jīng)癥狀突出的（如本組病例多表現(xiàn)為頭暈、頭痛甚至意識障礙）患者接診醫(yī)生往往會側(cè)重于神經(jīng)系統(tǒng)的查體和詢問。然而，兩大主癥的實驗室檢查卻有極高的陽性率。本組所有患者除均具備Hb及PLT減低外，LDH水平均重度升高，且成倍數(shù)增高。對于TTP的患者，將LDH作為反映TMA的指標(biāo)國際上達(dá)到普遍共識，重度LDH升高可能來源于發(fā)生溶血的紅細(xì)胞和缺血壞死的組織［10］。同時，LDH增高和血小板下降的嚴(yán)重程度也可以反映TTP的嚴(yán)重程度［11］，首次行血漿置換后LDH的下降程度和預(yù)后相關(guān)，LDH水平也是衡量療效的重要指標(biāo)［12］。本組所有患者破碎紅細(xì)胞計數(shù)均明顯升高（畸形紅細(xì)胞＆gt;2%），破碎紅細(xì)胞在正常個體極少存在，是由于血管內(nèi)微血栓的形成在血流循環(huán)中對紅細(xì)胞造成了機械性損傷，這些紅細(xì)胞及細(xì)胞碎片的脆性明顯增高，易破裂發(fā)生溶血。破碎紅細(xì)胞計數(shù)對于TMA的診斷具有明確意義，在國內(nèi)外均已作為懷疑TTP繼而明確診斷必備的檢查之一，本組患者入院首次破碎紅細(xì)胞檢查均已升高，此后又多次復(fù)查均有不同程度的升高。同時，本組13患者間接膽紅素均明顯升高，12例患者網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)升高。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)尚未報道有關(guān)TTP患者間接膽紅素和網(wǎng)織紅細(xì)胞早期陽性率的統(tǒng)計分析，其對于診斷TMA特異性低但陽性率高，反映微血管溶血性貧血，結(jié)合本組病例資料和TTP的診斷依據(jù)，間接膽紅素、網(wǎng)織紅細(xì)胞檢查和LDH水平、破碎紅細(xì)胞計數(shù)一樣，均對TTP的早期診斷具有重要參考價值。

神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)是TTP的重要組成部分，約60%患者會以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，并隨病情進(jìn)展癥狀加重或改變，最終約80%～92%患者最終出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［13］。Lawrence等［14］曾對TTP患者首診主訴以及神經(jīng)癥狀分別進(jìn)行了大樣本統(tǒng)計分析。主訴包括：60%神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，44%紫癜或出血，25%乏力、心悸，24%惡心、嘔吐，20%發(fā)熱，11%腹痛，9%黃疸，7%關(guān)節(jié)肌肉痛。神經(jīng)癥狀包括：34%頭痛，31%昏迷，26%性情改變，20%局部癱瘓，12%癲癇伴昏迷，11%失語，9%暈厥，8%癲癇，8%視覺改變，7%構(gòu)音困難。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是TTP最常見也是最重要的臨床表現(xiàn)，然而其多樣性和多變性的特點缺乏特異性的臨床表現(xiàn)。本組病例全部以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為突出表現(xiàn)，且均進(jìn)展迅速，其中6例癥狀發(fā)生轉(zhuǎn)變或加重，由首診的頭暈、頭痛、失語等最終均發(fā)展為昏迷。盡管TTP患者多伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，但其癥狀用影像學(xué)難以解釋，約87%患者影像學(xué)檢查無異常表現(xiàn)，有國外學(xué)者認(rèn)為隨著病情進(jìn)展，頭MRI可以提示多發(fā)小片狀長T1、長T2信號改變，多部位受累［15］。本組所有患者均入院行頭CT檢查，1例既往腦梗死患者提示：右側(cè)枕葉陳舊性梗死灶，左側(cè)顳葉低密度灶，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶，余12例均未見異常。雖然神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)檢查難以提供特異性的早期診斷依據(jù)，但卻是TTP最常見、最重要的臨床表現(xiàn)，其嚴(yán)重程度預(yù)示著TTP預(yù)后的好壞，重度神經(jīng)系統(tǒng)損害提示患者的死亡率高，對于以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)、臨床癥狀重而影像學(xué)改變輕、病情進(jìn)展迅速、腦血管危險因素少的病例，如伴有血小板及血紅蛋白下降，急診醫(yī)生應(yīng)考慮到TTP的可能性。

約90%TTP患者可在不同病程出現(xiàn)發(fā)熱，多為中度發(fā)熱，約80%出現(xiàn)腎功能損害，程度均較輕，少數(shù)可出現(xiàn)急性腎功能衰竭［16］。本組13例患者6例首診出現(xiàn)發(fā)熱，腎臟損傷多表現(xiàn)為尿潛血和蛋白尿，7例患者出現(xiàn)不同程度的尿素氮升高，肌酐輕度升高2例。發(fā)熱和腎臟損害可以為TTP的早期診斷提供補充和支持的依據(jù)。

TTP明確診斷不難，但早期診斷難度大。本文意在探討其早期診斷思路，對于已出現(xiàn)TTP三聯(lián)征或是懷疑TMA的患者需要與以下疾病鑒別：（1）溶血尿毒綜合征：TMA的另一大表現(xiàn)，所以溶血尿毒綜合征在臨床表現(xiàn)上與TTP有很多相似之處，治療同樣采取血漿置換，有學(xué)者將其統(tǒng)稱為TTP/溶血尿毒綜合征。溶血尿毒綜合征主要表現(xiàn)為微血管溶血性貧血、血小板減少、急性腎功能衰竭，常發(fā)生于兒童，多有感染血性腹瀉等前驅(qū)癥狀，較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而腎損害明顯。（2）HELLP綜合征：亦屬于TMA的一種，但治療方法與TTP/溶血尿毒綜合征不同，可以輸注血小板，一般不采取血漿置換，同樣可表現(xiàn)為微血管溶血性貧血和血小板減少，但必須合并肝酶的升高，多發(fā)生于產(chǎn)前孕婦，是妊娠期高血壓相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，較少合并神經(jīng)精神癥狀。（3）彌散性血管內(nèi)凝血：有嚴(yán)重的出血、血小板減少、凝血指標(biāo)異常和纖溶活性增高，如未合并顱內(nèi)出血較少有神經(jīng)精神癥狀。（4）Evans綜合征：有自身免疫性溶血性貧血和自身免疫性血小板減少性紫癜，但外周涂片無破碎紅細(xì)胞，亦無精神癥狀，且Coombs試驗陽性。（5）系統(tǒng)性紅斑狼瘡：可有腎功能損害及精神癥狀、溶血性貧血、血小板減少等，但外周涂片無破碎紅細(xì)胞，風(fēng)濕相關(guān)檢查陽性。

綜上，對于神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)、伴不明原因血小板及血紅蛋白減少的急診患者，首診醫(yī)生應(yīng)考慮TTP的可能，特別是既往無血液疾病史、臨床癥狀重而影像學(xué)改變輕、病情進(jìn)展迅速、腦血管危險因素少的病例，需立即行破碎紅細(xì)胞計數(shù)、LDH、網(wǎng)織紅細(xì)胞、間接膽紅素檢查，一旦確診TTP立即行血漿置換，不應(yīng)盲目輸注血小板以免加重病情。

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