姚舜杰??朱宗華

[摘要] 利尿藥在治療心力衰竭具有顯著的療效，是臨床治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物。目前臨床上關(guān)于利尿藥在抗心衰治療中的制劑類型選擇、劑量控制、給藥方法等合理用藥方法存在許多問題。本研究對近年來利尿劑在抗心衰治療中的作用機制、劑型選擇、劑量控制以及藥物不良反應(yīng)等研究狀況進行綜述，以期為利尿藥在抗心衰治療中更加安全有效提供參考。

[關(guān)鍵詞] 利尿藥；心力衰竭；臨床治療；合理用藥

[中圖分類號] R541.6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）21-36-03

在治療心力衰竭的藥物中，利尿藥是唯一一類能夠解除心力衰竭水鈉潴留的藥物，其改善心力衰竭臨床癥狀見效最快，在臨床治療心力衰竭具有重要的地位，常被用作抗心衰治療中的基礎(chǔ)藥物。目前臨床上關(guān)于利尿藥的制劑類型、劑量、用法以及聯(lián)合用藥的應(yīng)用還缺少統(tǒng)一性的指南，醫(yī)師大多憑借經(jīng)驗選擇用藥，此外利尿藥在治療心力衰竭的預(yù)后影響仍然有待深入研究。采用利尿藥治療心力衰竭是一把雙刃劍，科學(xué)合理的用藥能夠起到治療疾病，促進患者的康復(fù)，而錯誤不當(dāng)?shù)挠盟帟?dǎo)致患者體內(nèi)電解質(zhì)嚴(yán)重失衡，致使病情惡化，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。本研究就利尿類藥物治療心力衰竭的臨床應(yīng)用進展綜述如下。

1 利尿藥與心力衰竭

1.1 利尿藥分類及作用機制

臨床利尿藥按照作用機制[1]主要可分為：滲透性利尿藥、碳酸酐酶抑制、袢利尿藥、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥。其中以袢利尿藥、噻嗪類利尿藥、保鉀利尿藥作為常用。袢利尿藥又稱為高效利尿藥，利尿效果最強，其作用強度與劑量有關(guān)，劑量越大，利尿強度越明顯。此類藥物作用與腎臟襻上升支的粗段，通過抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運，影響尿的稀釋和濃縮，排Na+量可達原尿Na+量的15%，作用迅速且強度較大，能增加腎臟血流量，對水電解質(zhì)的影響較大。噻嗪類利尿藥是一類Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑類藥物，抑制髓襻上升支粗段皮質(zhì)和遠(yuǎn)曲小管的Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運，通過減少原尿Na+重吸收而發(fā)揮利尿作用，具有中等強度的利尿作用。保鉀利尿藥按照作用機制可分為鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑類和阻斷腎小管上皮Na+通道類藥物。鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑類藥物，其結(jié)構(gòu)與醛固酮具有相似性，競爭性抑制醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，從而發(fā)揮利尿作用，其代表藥物為螺內(nèi)酯。阻斷腎小管上皮Na+通道類藥物主要作用與腎小管遠(yuǎn)端及集合管，阻斷管腔側(cè)Na+通道而發(fā)揮利尿作用，利尿強度較弱，其代表藥物主要有阿米洛利和氨苯蝶啶。

1.2 常用抗心衰利尿藥

目前臨床使用利尿藥治療心力衰竭大多憑借醫(yī)師的用藥經(jīng)驗，雖然一些國家有關(guān)于利尿藥治療心力衰竭的用藥指南，但大多是基于專家意見或臨床經(jīng)驗推薦，缺乏有效的科學(xué)證據(jù)支持和臨床可操作性。一般情況下，常根據(jù)心衰患者的病情狀況選擇適當(dāng)?shù)睦蛩幬镞M行相應(yīng)的治療。對于輕-中度慢性穩(wěn)定型心力衰竭患者，一般選用利尿效果一般的藥物進行治療，輕度液體潴留、伴高血壓心衰患者常采用噻嗪類藥物治療[2]，通常給予氫氯噻嗪或吲噠帕胺，當(dāng)噻嗪類藥物治療無效后，可選用利尿強度更高的袢利尿藥[3]。對于急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）等病情進展迅速的心衰，應(yīng)立即選用利尿強度大的袢利尿藥給予搶救治療，據(jù)美國ADHF 注冊登記（ADHERE）統(tǒng)計[4]，90%的患者采用利尿藥進行搶救治療。美國心臟協(xié)會將呋塞米、托拉塞米、布美他尼作為治療心力衰竭的推薦用藥，螺內(nèi)酯利尿強度較小，在治療心衰時常作為一種保鉀利尿劑治療心力衰竭引起的水腫及其他水腫性疾病[5]。

2 臨床合理用藥

利尿藥是目前臨床唯一能夠控制心力衰竭液體潴留的藥物，常作為治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物。我國心力衰竭的診治建議標(biāo)準(zhǔn)為：利尿藥為治療基礎(chǔ)，ACEI/ARB和β受體阻滯藥（BB）為治療核心，地高辛為重要輔助的治療藥物。因此，合理使用利尿藥物是其他治療心力衰竭藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。如果利尿藥用量不足，導(dǎo)致利尿效果較差，患者體內(nèi)存在液體潴留，降低ACEI的療效，同時還增加BB用藥風(fēng)險。反之，利尿藥用量過大，導(dǎo)致患者血容量不足，增加ACEI/ARB產(chǎn)生低血壓和腎功能不全的風(fēng)險。

2.1 劑量的控制

利尿藥用藥通常從小劑量開始，例如呋塞米起始用量20mg/d，氫氯噻嗪起始用量25mg/d，逐漸增加用藥劑量，待尿量明顯增加，臨床病情（肺部啰音消失，水腫消退，體質(zhì)量穩(wěn)定）得到有效控制后降低用藥劑量，以最小有效量為用藥劑量，維持長期用藥[6]。用藥時間可1d一次或2d一次，甚至1～2次/周，劑量每次半片[7]。通過監(jiān)控患者每日的液體出入量、體重變化及其他相應(yīng)臨床癥狀，掌握利尿藥的療效。若患者出現(xiàn)體重3d內(nèi)增加量突然>2kg，可增加利尿劑用量[8]，若患者無液體潴留而出現(xiàn)低血壓、氮質(zhì)血癥，則降低用藥劑量。

2.2 藥物的選擇

根據(jù)患者臨床癥狀的評估情況選擇合適的藥物進行治療，患者未出現(xiàn)臨床癥狀（NYHAⅠ級）無需用藥；對呈現(xiàn)臨床癥狀的Ⅱ、Ⅲ級患者給予噻嗪類利尿藥；對呈現(xiàn)臨床癥狀的Ⅲ、Ⅳ級患者可考慮使用袢利尿藥；對腎功能不全患者（Cr>180μmol/L）在噻嗪類用藥無效后，可考慮使用袢利尿藥，劑量加倍；對水腫嚴(yán)重的患者，可采用聯(lián)合用藥方式，給予噻嗪類和袢利尿藥[9]。美國利尿藥優(yōu)化策略治療急性心力衰竭評價（the diuretic optimization strategies evaluation，DOSE）研究結(jié)果表明[10]，大劑量呋塞米治療方案對患者臨床癥狀的改善效果更加明顯。最新關(guān)于呋塞米治療急性心力衰竭的DOSE研究表明[11]，大劑量和小劑量呋塞米藥物治療的主要終點（72h內(nèi)患者對癥狀的總體自評）和次要終點（72h內(nèi)患者的呼吸困難、體質(zhì)量變化、體液凈損失、受充血影響的患者比例、腎功能惡化、心力衰竭惡化等發(fā)生情況）無顯著性差異（P>0.05），且大劑量可明顯改變患者的臨床癥狀，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），此研究結(jié)果可能會對目前的臨床用藥產(chǎn)生一定的影響，采用起效迅速的大劑量治療方案可能更受臨床青睞[12]。另外，推注與靜脈滴注療效相當(dāng)?shù)难芯拷Y(jié)果，可能會給臨床給藥方式產(chǎn)生一定的影響，簡單方便的推注可能會作為臨床給藥方式的首選。endprint

2.3 利尿藥抵抗

患者在使用利尿藥物一段時間后，當(dāng)出現(xiàn)利尿后效應(yīng)以及利尿藥“剎車現(xiàn)象”等利尿藥抵抗現(xiàn)象后，應(yīng)限制限制鈉鹽攝入[13]，停用非甾體藥物，排除相關(guān)干擾因素，通過靜脈應(yīng)用袢利尿藥，持續(xù)靜脈用藥以及聯(lián)合用藥等方式，改善腎功能及腎灌注。目前的研究表明利尿藥抵抗是一種體內(nèi)多機制對抗血容量和鈉丟失自我保護的結(jié)果[14]。

3 用藥安全性

長期使用利尿藥易引起電解質(zhì)紊亂[15-16]，神經(jīng)-激素激活[17]，低血壓和氮質(zhì)血癥、耳毒性以及腎功能不全等[18-19]不良發(fā)應(yīng)。在長期用藥，用藥劑量較大以及采用聯(lián)合用藥方式等易引發(fā)利尿藥藥物不良反應(yīng)時，需嚴(yán)格檢測藥物不良反應(yīng)。此外，在使用利尿藥進行治療的同時應(yīng)限制日常鈉鹽的攝入量，防止停藥后水鈉潴留的發(fā)生反彈[20]。

4 小結(jié)

目前臨床關(guān)于利尿藥治療心力衰竭仍缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，關(guān)于其制劑的選擇、劑量的選擇、用法的選擇、藥物聯(lián)合選擇等都存在許多的隨意性，臨床尚無規(guī)范統(tǒng)一的用藥指南，其預(yù)后效果還有待繼續(xù)深入。在臨床使用利尿藥治療心力衰竭時，如何依據(jù)臨床用藥經(jīng)驗以及臨床研究試驗，選擇合理用藥的方案促進患者早日康復(fù)，并避免出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等藥物不良反應(yīng)，是每一名醫(yī)生在臨床用藥應(yīng)當(dāng)慎重考慮的問題。在使用利尿藥治療心力衰竭時，應(yīng)在充分考慮臨床研究的基礎(chǔ)上參考臨床用藥經(jīng)驗，勿盲目依靠臨床用藥經(jīng)驗，根據(jù)患者的病情進展，制定詳細(xì)合理的治療方案，合理有效的選擇利尿藥的劑型、劑量以及治療方法等，以提高臨床療效，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，保證利尿藥在抗心衰治療中更加安全有效。

[參考文獻]

[1] 李端，殷明.藥理學(xué)[M].第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：225.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療建議[J].中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

[3] Nieminen MS，Bohm M，Cowie MR，et al.Executivesummary of the guidelines on the diagnosis and treatment ofacute heart failure：the Task Force on Acute Heart Failure ofthe European Society of Cardiology[M].Eur Heart J，2005：26.

[4] Fonarow GC，ADHERE Scientific Advisory Committee.TheAcute Decompensated Heart Failure National Registry（ADHERE）：opportunities to improve care of patientshospitalized with acute decompensated heart failure [J].Rev Cardiovasc Med， 2003，（4 Suppl 7）： S21-S30.

[5] 黃俊.心血管疾病診斷流程與治療策略[M].北京：科學(xué)出版社，2007：81-82.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會，中華心血管病雜志編輯委員會.慢性收縮性心力衰竭治療建議[J].中華心血管病雜志，2002，30（1）：7-23.

[7] 吳學(xué)思，胡大一.重視對慢性心力衰竭的藥物規(guī)范治療[J].中華心血管病雜志，2011，39：24-25.

[8] Hunt SA， Abraham WT，Chin MH，et al.2009Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the diagnosis and management of heart failurein adults a report of the American college of cardiology foundation/american heart association task force on practice guidelines developed in collaboration with the International society for heart and lung transplantation[J].J Am Coll Cardiol，2009，53（15）：e1-e90.

[9] 許鐘燁，丁峰.利尿劑臨床應(yīng)用的新進展[J].上海醫(yī)藥，2009，30：293-295.

[10] Felker GW.Diuretic strategies in acute decompensated heartfailure： the Diuretic Optimization Strategies Evaluation study（DOSE）[R].Atlanta：ACC，2010.

[11] Felker GM，Lee KL， Bull DA，et al.Diuretic strategiesin patients with acute decompensated heart failure [J].N EnglJ Med，2011，364（9）：797-805.

[12] Shah SU，Anjum S，Littler WA.Use of diuretics in cardiovascular diseases： （1） heart failure[J].Postgrad Med J，2004，80（942）：201-205.

[13] Paterna S，Gaspare P，F(xiàn)asullo S，et al.Normal-sodium diet comparedwith low-sodium diet in compensated congestive heart failure：is sodium an old enemy or a new friend[J].Clin Sci（Lond），2008，114（3）：221-230.endprint

[14] Asare K.Management ofLoop Diuretic Resistance in the IntensiveCare Unit[J]. Am J Health Syst Pharm，2009，66： 1635-1640.

[15] Chow KM，Szeto CC，Wong TY，et al.Risk factors for thiazide-induced hypona traemia[J]. QJM，2003， 96 （12）：911-917.

[16] Sica DA.Diuretic- related side effects： development and treatment[J] . J Clin Hypertens（Greenw ich）， 2004，6 （9）：532-540.

[17] Goldsmith SR，Gheorghiade M.Vasopress in antagonism in heart failure[J].J Am Coll Cardio，2005，46（10）：1785-1791.

[18] Hawkins RG，Houston MC.Is population- w ide diuretic use directly associated with the incidence of end-stagerenal disease in the United States A hypothesis[J].Am J Hypertens，2005，18（6）：744-749.

[19] Akram M，Reddan D.Diuretic use and ESRD，precipitating factor or epiphenomenon[J].Am J Hypertens，2005，18（6）：739-740.

[20] Paterna S，Parrinello G，Cannizzaro S，et al. Medium term effects of different dosage of diuretic， sodium，and fluid administration on neurohormonal and clinical outcome in patients with recently compensated heart failure[J].Am J Cardiol，2009，103（1）：93-102.

（收稿日期：2014-08-21）endprint