張磊?潘亞娟??秦玉花??趙寧民

[摘要] 骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，骨髓壓迫癥、病理性骨折和其他骨相關(guān)事件（SRE）是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的重要并發(fā)癥。雙膦酸鹽被廣泛認(rèn)為是降低這些患者的SRE風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。但是，新興藥物可能將會(huì)更好地預(yù)防SRE和轉(zhuǎn)移性骨痛。

[關(guān)鍵詞] 前列腺癌；SRE；雙膦酸鹽；地諾單抗；鐳223氯化物

[中圖分類號(hào)] R737.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）21-33-04

骨轉(zhuǎn)移患者的生存期較長(zhǎng)，因此，在疾病發(fā)生轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，治療策略及方案的改進(jìn)、防止骨病灶進(jìn)展及其并發(fā)癥的發(fā)生，如SRE和疼痛，變得越來(lái)越重要。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌晚期常見(jiàn)的并發(fā)癥，研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)70%的進(jìn)展期前列腺癌有骨轉(zhuǎn)移，死于前列腺癌的患者中尸體解剖發(fā)現(xiàn)85%～100%合并骨轉(zhuǎn)移[1]。SRE臨床上表現(xiàn)為不同程度的骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、貧血、高鈣血癥等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，因此，SRE的治療就顯得尤為重要。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)前列腺癌SRE的治療進(jìn)行了一系列的研究，現(xiàn)將治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展綜述如下。

1 前列腺癌SRE的發(fā)生機(jī)制

1.1 “種子與土壤”學(xué)說(shuō)

前列腺癌容易發(fā)生SRE的確切機(jī)制目前尚不清楚，根據(jù)對(duì)前列腺癌SRE發(fā)病機(jī)制的研究，主要有兩種理論[2]：Paget“種子與土壤”學(xué)說(shuō)及Ewing解剖定位理論學(xué)說(shuō)。其中“種子與土壤”學(xué)說(shuō)最為經(jīng)典：認(rèn)為前列腺癌細(xì)胞和骨的微環(huán)境成分之間存在特異、強(qiáng)烈的相互作用，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移，進(jìn)而引起SRE。

1.2 去勢(shì)治療

骨轉(zhuǎn)移按病變特征可分為以下三種類型：溶骨型、成骨型和混合型。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要是破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨吸收，大多表現(xiàn)為溶骨型病變[3]。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后釋放出可溶性介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。去勢(shì)治療（ADT）廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療，許多研究表明[4]，ADT因?yàn)橐种菩奂に厥构侵匚兆饔迷鰪?qiáng)，降低骨密度，導(dǎo)致SRE的發(fā)生。

2 前列腺癌SRE的雙膦酸鹽治療現(xiàn)狀

2.1 應(yīng)用現(xiàn)狀

雙膦酸鹽類藥物的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨組織的破壞，從而達(dá)到降低血鈣水平緩解骨痛防止或延SRE的發(fā)生[5]。在前列腺癌SRE的治療中，無(wú)論從治療的功效、患者的依從性還是藥物的安全性方面，雙膦酸鹽類藥物（尤其是第三代雙膦酸鹽）仍是目前的一線選擇，此類藥物在骨轉(zhuǎn)移患者中使用的最為廣泛?！肚傲邢侔┕寝D(zhuǎn)移臨床診療專家共識(shí)》推薦應(yīng)用雙膦酸鹽用于預(yù)防或治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的SRE，推薦等級(jí)為A級(jí)[6]。

2.2 藥物選擇

迄今為止，雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)研究發(fā)展到第三代。第一代雙膦酸鹽代表藥物為氯屈瞵酸，藥物活性和結(jié)合力相對(duì)較弱，且胃腸道不良反應(yīng)大。第二代雙膦酸鹽藥物結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈引入了氨基，代表藥物為帕米膦酸，其藥物活性和結(jié)合力比羥乙膦酸鈉增加10～100倍，對(duì)骨的鈣化作用干擾小，選擇性強(qiáng)。而第三代雙膦酸鹽為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽，如伊班膦酸、唑來(lái)膦酸等，鑒于其強(qiáng)效、低劑量、使用方便等特點(diǎn)，被認(rèn)為是具有更強(qiáng)的臨床療效且安全性更佳的抗骨轉(zhuǎn)移藥物[7]。

2.3 安全性

雖然雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移效果良好，但其安全性問(wèn)題也越來(lái)越受到大家的關(guān)注。截至目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到雙膦酸鹽藥物相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告上千例。主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、嘔吐、皮疹、腹瀉、頭暈、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、頭痛、過(guò)敏樣反應(yīng)、胸痛、流感樣癥狀、潰瘍性口炎、低鈣血癥、心悸、厭食、消化不良、水腫、眼部癥狀等，并包括嚴(yán)重不良反應(yīng)骨骼肌肉損害、食道損害、腎功能損害及下頜骨損害多例。低熱、惡心嘔吐、急性可逆的腎功能衰竭和低鈣血癥是雙膦酸鹽常見(jiàn)的不良反應(yīng)[8]。雙膦酸鹽可導(dǎo)致流感樣癥狀、注射部位反應(yīng)和偶發(fā)的腎毒性，其中腎毒性是最主要的不良反應(yīng)，并與劑量和輸注速度相關(guān)[9]。所有靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽的患者都應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，如腎功能減退應(yīng)減量或停藥[10]。因此，雙膦酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性和安全性直接影響著藥物的選擇。

3 前列腺癌SRE的研究進(jìn)展

3.1 地諾單抗

3.1.1 作用機(jī)制 2011ASCO 年會(huì)將雙膦酸鹽類藥物的定義修訂為骨改良藥（BMA）[11]，地諾單抗作為針對(duì)全新作用靶點(diǎn)的首種BMA，相關(guān)的臨床研究結(jié)果已顯示出優(yōu)于其他BMA的效果?；A(chǔ)研究顯示，核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素（RANK/RANKL/OPG）系統(tǒng)在破骨細(xì)胞的成熟和活化過(guò)程中起關(guān)鍵作用，維持著骨代謝平衡，也參與了惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的SREs的發(fā)生[12]。因此，如果能破壞RANK/RANKL/OPG 信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，就可能阻止破骨細(xì)胞導(dǎo)的骨組織破壞。地諾單抗（denosumab）就是針對(duì)這一設(shè)想研發(fā)的新藥，是采用DNA 重組技術(shù)制備的全人源化免疫球蛋白IgG2單克隆抗體，作用靶點(diǎn)就是核因子-κB受體活化因子配體（RANKL），它能阻止RANKL與其受體的相互作用，從而抑制破骨細(xì)胞的形成、生存和功能，降低骨吸收，增加骨密度[13]。

3.1.2 臨床研究 2010年11月美國(guó)FDA依據(jù)已經(jīng)發(fā)表的三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果批準(zhǔn)了地諾單抗上市。這三項(xiàng)研究分別比較了地諾單抗與唑來(lái)膦酸對(duì)比治療伴骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌[14]、治療伴骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌[15]和治療伴骨轉(zhuǎn)移的其他實(shí)體瘤[16]患者的療效。在前兩項(xiàng)研究中，與唑來(lái)膦酸相比，地諾單抗可顯著降低SRE風(fēng)險(xiǎn)，顯示出優(yōu)效性的結(jié)果；在第三項(xiàng)研究中，地諾單抗作用與唑來(lái)膦酸相似，顯示出非劣效性的結(jié)果。近期一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究[17]表明，對(duì)晚期實(shí)體瘤的患者，地諾單抗與唑來(lái)膦酸相比，能夠降低22%的放療引起的骨損傷風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能夠防止疼痛及疼痛干擾的加劇，以及降低從不使用阿片類或使用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥物更換到使用強(qiáng)阿片類藥物的頻率。2011年7月，歐洲藥品管理（EMA）也批準(zhǔn)了地諾單抗用于治療實(shí)體腫瘤伴骨轉(zhuǎn)移的成人患者。endprint

3.1.3 安全性 地諾單抗系通過(guò)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，無(wú)腎毒性，因此可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者。在化療致腎損傷時(shí)，不必調(diào)節(jié)地諾單抗的劑量，不過(guò)當(dāng)內(nèi)生肌酐清除率<30mL/min時(shí)，患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加[18]。此外，地諾單抗為皮下注射給藥，與唑來(lái)膦酸靜脈給藥相比，依從性較好。Snedecor等[19]對(duì)地諾單抗和唑來(lái)膦酸治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的費(fèi)用/療效比進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)地諾單抗的治療費(fèi)用/療效比高于唑來(lái)膦酸，這也是患者選擇藥物時(shí)需要考慮的重要因素。

3.1.4 臨床應(yīng)用 雖然還缺乏足夠的證據(jù)表明地諾單抗療效明顯優(yōu)于其他BMA，特別在延長(zhǎng)患者生存期方面，但ASCO及EMA已將其列為一線選擇用于乳腺癌等實(shí)體瘤的骨轉(zhuǎn)移治療。

3.2 鐳-223氯化物

3.2.1 作用機(jī)制 對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者來(lái)說(shuō)，放射性鐳-223氯化物可能會(huì)帶來(lái)新的治療標(biāo)準(zhǔn)。目前針對(duì)SRE的治療，例如地諾單抗，已顯示出改善去勢(shì)治療無(wú)效的前列腺癌（CRPC）骨轉(zhuǎn)移患者癥狀的作用，但對(duì)生存無(wú)益。鐳-223通過(guò)模擬鈣而發(fā)揮作用，通過(guò)發(fā)射重α粒子（具有<100mcm的超短波）靶向作用于骨轉(zhuǎn)移內(nèi)部和周圍的新骨生長(zhǎng)[20]。它只需要1個(gè)α粒子即可殺死1個(gè)腫瘤細(xì)胞，而且其短滲性使得腫瘤細(xì)胞殺滅作用高度局限，從而最大程度地減少了對(duì)周圍組織的伴隨損傷。

3.2.2 臨床研究 一項(xiàng)命名為ALSYMPCA[21]的Ⅲ期試驗(yàn)招募了922例患者，隨機(jī)給予最佳標(biāo)準(zhǔn)治療（可包括雙膦酸鹽、姑息放療和激素治療）+每4周注射6次鐳-223（50kBq/kg）或安慰劑?；颊呔邪Y狀性CRPC，至少有2處骨轉(zhuǎn)移，沒(méi)有已知的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，之前曾接受或不適宜接受多西他賽治療。結(jié)果顯示，最多隨訪3年后，安慰劑組的中位總生存為11.1個(gè)月，而鐳-223氯化物組增至14.0個(gè)月，且鐳-223顯著延長(zhǎng)了至首次SRE的時(shí)間：鐳-223組為13.6個(gè)月，而安慰劑組為8.4個(gè)月。所有其他次要終點(diǎn)方面，鐳-223組均優(yōu)于安慰劑組。鐳-223氯化物在所有亞組中均顯示出生存益處，不論基線ALP水平如何、目前是否使用雙膦酸鹽、既往是否曾使用多西他賽，以及體力狀態(tài)如何。美國(guó)FDA及歐盟委員會(huì)（EC）已分別于2013年5月15日及11月15日批準(zhǔn)了二氯化鐳Ra223用于治療去勢(shì)抵抗性前列腺癌，及伴有骨轉(zhuǎn)移癥狀和未知原因內(nèi)臟轉(zhuǎn)移性疾病的患者。

3.2.3 安全性 鐳-223提供了治療癌的骨轉(zhuǎn)移的一種全新方法。它系統(tǒng)化地同時(shí)治療該病的多個(gè)位置，而且通常耐受性非常好。鐳-223的不良反應(yīng)主要為血液事件，如貧血，淋巴細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，但仍罕見(jiàn)。輕度腹瀉和嘔吐也多見(jiàn)，但未發(fā)現(xiàn)重度消化道毒性。研究顯示[22]，鐳-223嚴(yán)重的副作用不常見(jiàn)，而且甚至對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行過(guò)深度預(yù)先化療治療的患者的骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)也較低。且使用鐳-223比較簡(jiǎn)便，注射1次只需要5min。由于該藥的半衰期很短（11d），所以儲(chǔ)存會(huì)受到限制。但該藥不需要專門的放射防護(hù)，因?yàn)橐粡埣埦湍軗踝ˇ凛椛洹?/p>

4 小結(jié)

骨是前列腺癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，隨著抗腫瘤綜合治療的不斷進(jìn)展，腫瘤患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。骨轉(zhuǎn)移引起的SREs可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間。在前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者SRE的治療中，雙膦酸鹽尤其第三代雙膦酸鹽仍是目前的一線選擇。地諾單抗余雙膦酸鹽相比，可顯著降低SRE風(fēng)險(xiǎn)，且依從性較好，治療費(fèi)用/療效比高于唑來(lái)膦酸，F(xiàn)DA和EMA已推薦其作為實(shí)體腫瘤治療的一線選擇。但雙膦酸鹽及地諾單抗對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生存無(wú)益，與之相比，鐳-223可顯著延長(zhǎng)患者生存及首次SRE的時(shí)間，可能會(huì)成為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移SRE新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ramankulov A，Lein M，Kristiansen G，et al.Plasma osteopontin in comparison with bone markers as indicator of bone metastasis and survival outcome in patients with prostate cancer[J].Prostate，2007，67（3）：330-340.

[2] Gu Z，Thomas G，Yamashiro J，et al.Prostate stem cell antigen（PSCA）expression increases with high Gleason score，advanced stage and bone metastasis in prostate cancer[J].Oncogene，2000，19（10）：1288-1296.

[3] 周家權(quán)，朱耀，姚旭東，等.出疹前前列腺癌骨掃描的必要性分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2013，93（4）：248-251.

[4] Morote J，Morin JP，Ors0la A，et al.Prevalence of osteoporosis during long term androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer[J].J Urol，2007，69（2）：500-505.

[5] 佟倩，黃英.唑來(lái)膦酸治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效觀察[J].腫瘤臨床與研究，2013，25（1）：56-57.

[6] 惡性腫瘤及骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)專家組.前列腺癌臨床診療專家共識(shí)（2008版）[J].中華腫瘤雜志，2010，32（5）：396-398.

[7] 盧紅麗.唑來(lái)膦酸的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)[J].中國(guó)藥物與臨床，2013，13（3）：345-347.endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[9] Robertson AG，Reed NS，Ralston SH，et al.Effect of oral clodronate on metastatic bone pain：a double-blind，placebo-controlled study[J].Journal of Clinical Oncology，1995，13（9）：2427-2430.

[10] Terpos E，Sezer O，Croucher PI，et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma：recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network[J].Ann Oncol，2009，20（8）：1303-1317.

[11] American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2011， 29（16）：2293-2296.

[12] Ferrari-Lacraz S，F(xiàn)errari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

[14] Alison T，Allan L，Jean-Jacques B，et al.Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer：A Randomized，Double-Blind Study[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28（35）：5132- 5139.

[15] Karim F，Michael C，Matthew S，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer：a randomised，double-blind study[J].The Lancet，2011，377（2）：813-822.

[16] David H，Luis C，F(xiàn)rancois G，et al.Randomized，Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer（Excluding Breast and Prostate Cancer）or Multiple Myeloma[J].Journal of Clinical Oncology，2011，29（9）：1125- 1132.

[17] Vadhan-Raj S，von Moos R，F(xiàn)allowfield LJ，et al.Clinical benefit in patients with metastatic bone disease：results of a phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid[J].Ann Oncol，2012，23（12）：3045-3051.

[18] Yong M，Jensen AO，Jacobsen JB，et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events：a population-based cohort study in Denmark（1999-2007） [J].Breast cancer Res Treat，2011，129（2）：495-503.

（下轉(zhuǎn)第頁(yè)）

（上接第頁(yè)）

[19] Snedecor SJ，Carter JA，Kaura S，et al.Cost-effectiveness Of denosumab versus zoledronic acid in the management of skeletal metastases secondary to breast cancer[J].Clin Ther，2012，34（6）：1334-1349.

[20] Valerie L，Roy L，Karin S，et al.Radium-223 chloride：Radiation safety，tolerability，and survival gain in patients with castration-resistant prostate cancer （CRPC）and bone metastases[J].J Nucl Med，2012，53（1）：222-228.

[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[9] Robertson AG，Reed NS，Ralston SH，et al.Effect of oral clodronate on metastatic bone pain：a double-blind，placebo-controlled study[J].Journal of Clinical Oncology，1995，13（9）：2427-2430.

[10] Terpos E，Sezer O，Croucher PI，et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma：recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network[J].Ann Oncol，2009，20（8）：1303-1317.

[11] American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2011， 29（16）：2293-2296.

[12] Ferrari-Lacraz S，F(xiàn)errari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

[14] Alison T，Allan L，Jean-Jacques B，et al.Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer：A Randomized，Double-Blind Study[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28（35）：5132- 5139.

[15] Karim F，Michael C，Matthew S，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer：a randomised，double-blind study[J].The Lancet，2011，377（2）：813-822.

[16] David H，Luis C，F(xiàn)rancois G，et al.Randomized，Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer（Excluding Breast and Prostate Cancer）or Multiple Myeloma[J].Journal of Clinical Oncology，2011，29（9）：1125- 1132.

[17] Vadhan-Raj S，von Moos R，F(xiàn)allowfield LJ，et al.Clinical benefit in patients with metastatic bone disease：results of a phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid[J].Ann Oncol，2012，23（12）：3045-3051.

[18] Yong M，Jensen AO，Jacobsen JB，et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events：a population-based cohort study in Denmark（1999-2007） [J].Breast cancer Res Treat，2011，129（2）：495-503.

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（上接第頁(yè)）

[19] Snedecor SJ，Carter JA，Kaura S，et al.Cost-effectiveness Of denosumab versus zoledronic acid in the management of skeletal metastases secondary to breast cancer[J].Clin Ther，2012，34（6）：1334-1349.

[20] Valerie L，Roy L，Karin S，et al.Radium-223 chloride：Radiation safety，tolerability，and survival gain in patients with castration-resistant prostate cancer （CRPC）and bone metastases[J].J Nucl Med，2012，53（1）：222-228.

[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint

[8] Tralongo P，Repetto L，Marl A，et a1.Safety of long-term administration of bisphosphonates in elderly cancer patients[J].Oncology，2004，67（3）：112-116.

[9] Robertson AG，Reed NS，Ralston SH，et al.Effect of oral clodronate on metastatic bone pain：a double-blind，placebo-controlled study[J].Journal of Clinical Oncology，1995，13（9）：2427-2430.

[10] Terpos E，Sezer O，Croucher PI，et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma：recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network[J].Ann Oncol，2009，20（8）：1303-1317.

[11] American Society of Clinical Oncology.American Society of Clinical Oncology executive summary of the clinical practice guideline update on the role of bone-modifying agents in metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2011， 29（16）：2293-2296.

[12] Ferrari-Lacraz S，F(xiàn)errari S.Do RANKL inhibitors（denosumab）affect inflammation and immunity？[J].Osteoporos Int，2011，22（2）：435-446.

[13] Tsourdi E，Rachner TD，Rauner M，et al.Denosumab for bone diseases：translating bone biology into targeted therapy[J].Eur J Endocrinol，2011，165（6）：833-840.

[14] Alison T，Allan L，Jean-Jacques B，et al.Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Breast Cancer：A Randomized，Double-Blind Study[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28（35）：5132- 5139.

[15] Karim F，Michael C，Matthew S，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer：a randomised，double-blind study[J].The Lancet，2011，377（2）：813-822.

[16] David H，Luis C，F(xiàn)rancois G，et al.Randomized，Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer（Excluding Breast and Prostate Cancer）or Multiple Myeloma[J].Journal of Clinical Oncology，2011，29（9）：1125- 1132.

[17] Vadhan-Raj S，von Moos R，F(xiàn)allowfield LJ，et al.Clinical benefit in patients with metastatic bone disease：results of a phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid[J].Ann Oncol，2012，23（12）：3045-3051.

[18] Yong M，Jensen AO，Jacobsen JB，et al.Survival in breast cancer patients with bone metastases and skeletal-related events：a population-based cohort study in Denmark（1999-2007） [J].Breast cancer Res Treat，2011，129（2）：495-503.

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（上接第頁(yè)）

[19] Snedecor SJ，Carter JA，Kaura S，et al.Cost-effectiveness Of denosumab versus zoledronic acid in the management of skeletal metastases secondary to breast cancer[J].Clin Ther，2012，34（6）：1334-1349.

[20] Valerie L，Roy L，Karin S，et al.Radium-223 chloride：Radiation safety，tolerability，and survival gain in patients with castration-resistant prostate cancer （CRPC）and bone metastases[J].J Nucl Med，2012，53（1）：222-228.

[21] Parker C，Nilsson S，Heinrich D，et al.Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer[J].The New England Journal of Medicine，2013，369（3）：213-223.

[22] Mackiewicz-Wysocka M，Pankowska M，Wysocki PJ，et al.Progress in the treatment of bone metastases in cancer patients[J].Expert Opin Investig Drugs，2012，21（6）：785-795.

（收稿日期：2014-09-01）endprint