白學(xué)敏，鄒立考，徐志勇，蘇銀法

0 引言

考試前焦慮是一種在特定環(huán)境下產(chǎn)生的焦慮狀態(tài)，屬?gòu)V泛性焦慮范疇，以擔(dān)憂、害怕為基本特征，常合并軀體化癥狀，影響個(gè)體能力正常發(fā)揮，造成考生學(xué)習(xí)成績(jī)下降，同時(shí)伴有焦慮、頭痛、頭暈、失眠、神疲乏力及記憶功能減退等腦綜合征。根據(jù)醫(yī)院不完全統(tǒng)計(jì)，焦慮癥患者眾多，其中學(xué)生表現(xiàn)出考試前焦慮癥狀占有相當(dāng)部分比例，傳統(tǒng)治療焦慮癥患者是以藥物治療為主心理輔導(dǎo)為輔的結(jié)合治療，主要采用苯二氮藥物以及安定類藥物等。由于學(xué)生群體的特殊性，選擇藥物的原則必須是安全、有效和方便，依從性好［1］。烏靈膠囊是從我國(guó)珍稀藥用真菌中分離獲得，運(yùn)用現(xiàn)代生物工程技術(shù)發(fā)酵而制成的一種純中藥國(guó)家一類新藥，目前臨床常用治療焦慮不安和抑郁癥狀［2-3］，具有養(yǎng)心安神、補(bǔ)腎益智、養(yǎng)血健腦功效［4］，從而達(dá)到抗焦慮的療效。黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合制劑，相比烏靈膠囊，雖作用機(jī)理不相同，但具有良好抗焦慮療效。以往的研究一般只注重藥物治療效果，很少評(píng)價(jià)藥物對(duì)個(gè)體能力正常發(fā)揮的影響，而本文旨在觀察對(duì)比烏靈膠囊與黛力新治療考前焦慮人群的臨床療效，評(píng)估對(duì)考生學(xué)習(xí)成績(jī)影響情況以及藥物安全性，以尋找更高效安全治療考前焦慮癥的途徑。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 入組標(biāo)準(zhǔn):參加中、高考的學(xué)生，實(shí)驗(yàn)室檢查肝、腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等均正常，但臨床表現(xiàn)對(duì)考試強(qiáng)烈的緊張和擔(dān)心，考前有明顯的生理、心理不適，且考試成績(jī)與平時(shí)檢測(cè)成績(jī)有較大差異。2010年3月至2011年6月期間通過(guò)校醫(yī)務(wù)室、班主任及門診收集本市初三、高三兩屆學(xué)生資料，116例均符合上述入組及排除標(biāo)準(zhǔn)，其中男51例、女65例;年齡15～20歲，平均(17.6±1.8)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):有明確嚴(yán)重疾病者、有嚴(yán)重抑郁或有消極自殺觀念者、近期(1個(gè)月內(nèi))或長(zhǎng)期服用安眠藥物或抗焦慮抑郁藥物者、依從性差者。

1.2 分組方法 116例研究對(duì)象按月考成績(jī)名次和SAS分值均衡隨機(jī)分為2組，烏靈膠囊組58例，男25例，女33例;年齡15～20歲，平均(17.6±1.8)歲，病程2～6個(gè)月，SAS評(píng)分(59.07±6.09)分。黛力新組58例，男26例，女32例;年齡15～20歲，平均(17.7±1.8)歲，病程2～7個(gè)月，SAS評(píng)分(58.26±5.67)分。兩組性別、年齡、病程、SAS評(píng)分等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。另外，116例研究對(duì)象中44例3次月考穩(wěn)定者分為2組，記錄名次變化，做藥物自身評(píng)估。

1.3 治療方法 患者在接受精神、軀體和實(shí)驗(yàn)室檢查后，符合入組標(biāo)準(zhǔn)者及相關(guān)監(jiān)督人簽署知情同意書(shū)，愿意配合研究治療，并服用安眠類藥者先洗脫2周。烏靈膠囊組:給烏靈膠囊每次3粒，3次/d飯后口服(浙江佐力藥業(yè)有限公司，0.33 g/粒)。黛力新組:采用黛力新(通用名:氟哌噻噸美利曲辛片，丹麥靈北制藥有限公司，每片含氟哌噻噸0.5 mg與美利曲辛10 mg。氟哌噻噸是一種神經(jīng)阻滯劑，小劑量具有抗焦慮及抗抑郁作用，美利曲辛是一種雙向抗抑郁劑，低劑量應(yīng)用時(shí)具有興奮特性，兩種成分的復(fù)方制劑具有抗焦慮、抗抑郁作用［5］。1片/次，每日上午口服。兩組均連續(xù)治療6周。治療期間不用其他抗焦慮、抗抑郁及鎮(zhèn)靜安眠藥物。兩組均于診療中同時(shí)注重對(duì)患者進(jìn)行簡(jiǎn)單必要的心理疏導(dǎo)，使配合治療。

1.4 觀察方法 全部患者每周門診隨訪，完成SAS評(píng)定，每次評(píng)定在10 min內(nèi)完成，并記錄患者用藥時(shí)間、癥狀改善情況和有無(wú)不良反應(yīng)等;若因故不能隨診者則行電話回訪。在治療前及治療2、4、6周進(jìn)行評(píng)分。隨機(jī)觀察其中44例(烏靈膠囊組和黛力新組)月考成績(jī)名次波動(dòng)輕微者，記錄服藥6周后月考成績(jī)名次變化情況。療程結(jié)束后復(fù)診并隨訪。

1.5 SAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) SAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):心理障礙評(píng)定采用Zung焦慮自評(píng)量表(SAS)評(píng)定患者的焦慮狀況［6］，以SAS標(biāo)準(zhǔn)分(T)≥50表示有焦慮狀況，分值越高焦慮傾向越明顯，治療前、中、后均應(yīng)用SAS進(jìn)行自評(píng)，然后醫(yī)師進(jìn)行粗分統(tǒng)計(jì)，并換算成標(biāo)準(zhǔn)分。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用減分率表示療效，顯效:SAS減分率為50% ～75%;有效:SAS減分率為25% ～50%;無(wú)效:SAS減分率＜25%。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/每組例數(shù);同時(shí)比較各組的月考名次變動(dòng)，觀察藥物有無(wú)積極治療作用。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組SAS評(píng)分比較 兩組患者治療后2、4、6周的SAS評(píng)分均減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。治療6周后，烏靈膠囊組顯效31例(53%)、有效15例(26%)、無(wú)效 12例(21%)，總有效率為79%;黛力新組顯效32例(55%)、有效12 例(21%)、無(wú)效 14 例(24%)，總有效率76%，上述各項(xiàng)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前，治療后2、4、6周SAS評(píng)分比較(±s)

表1 兩組治療前，治療后2、4、6周SAS評(píng)分比較(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.01

組別 例數(shù) 治療前 治療2周 治療4周 治療6周烏靈膠囊組 58 59.07±6.09 52.81±5.16* 46.36±6.12* 36.57±8.54*黛力新組 58 58.26±5.67 53.14±6.28* 47.98±6.58* 34.59±8.63*

2.2 治療前后兩組月考名次的比較見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，隨機(jī)觀察的44例對(duì)象中，兩組第2次-第1次、第3次-第2次月考名次差值比較微小無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療6周后，考生月考成績(jī)名次烏靈膠囊組出現(xiàn)上升，而黛力新組下降，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明烏靈膠囊干預(yù)考前焦慮對(duì)個(gè)體能力正常發(fā)揮沒(méi)有影響，似乎有積極促進(jìn)作用。

表2 兩組月考名次的比較

2.3 藥物安全性評(píng)估 烏靈膠囊組未見(jiàn)明顯不良反應(yīng);黛力新組不良反應(yīng)表現(xiàn)為口干、倦困和頭痛，有5人出現(xiàn)注意力不容易集中的現(xiàn)象，幾乎全部的被試者自述自己缺乏足夠的緊張感，以致欲提高而不能。兩組治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能，心電圖等檢測(cè)，均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益激烈，學(xué)生要面對(duì)升學(xué)、就業(yè)的壓力，因而學(xué)生患有考試焦慮的比率逐年上升，在很大程度上影響著學(xué)生的身心健康。焦慮癥的主要表現(xiàn)是以擔(dān)憂、害怕為主要特征，同時(shí)伴隨軀體化癥狀。

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“焦慮癥”之名，從臨床癥狀看，屬情志病、心病范疇，可能與“郁證”、“不寐”等病癥有關(guān)。早在《內(nèi)經(jīng)》云:“驚則氣亂”，“驚則心無(wú)所依，慮無(wú)所定，神無(wú)所歸”，“思則氣結(jié)”，說(shuō)明氣機(jī)失調(diào)在本病中居重要地位。因?yàn)闅鈾C(jī)失調(diào)、憂愁思慮過(guò)度，容易導(dǎo)致氣滯郁結(jié)而化火，下炎于腎，腎水不寒，上炎于心，水火不濟(jì)，從而引起心腎失交的癥狀［7］。

焦慮癥又稱焦慮性神經(jīng)癥，是一種以焦慮情緒為主的神經(jīng)癥，主要表現(xiàn)為發(fā)作性或持續(xù)性的焦慮、緊張、驚恐不安等焦慮情緒，并伴有自主神經(jīng)紊亂、肌肉緊張與運(yùn)動(dòng)不安等癥狀［8-9］。該發(fā)病機(jī)制尚未明了，主要分為神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)和神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說(shuō)。

神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)闡述焦慮發(fā)病機(jī)制主要與TSPO、中樞GABA受體、5-羥色胺(5-HT)以及神經(jīng)肽Y(NPY)相關(guān)。早期外周苯二受體(PBR)根據(jù)其在外周組織的分布來(lái)命名，用于區(qū)分中樞苯二受體，但隨著研究的深入，PBR已經(jīng)不能反映該蛋白功能及分布，故改名為TSPO(18 ku轉(zhuǎn)位蛋白)。在人體組織中，TSPO能與配體相結(jié)合，從而正性調(diào)節(jié)A型γ氨基丁酸(GABAA)發(fā)揮抗焦慮藥理作用［10］。5-色氨酸是一種氨基酸類物質(zhì)，據(jù)報(bào)道，5-色氨酸能夠提高腦部血清素的濃度，改善失眠和憂郁癥，但其機(jī)理尚不清楚。5-色氨酸受體是一種吲哚衍生物，其與5-色氨酸均存在于中外周神經(jīng)中樞、神經(jīng)組織以及心血管系統(tǒng)中。5-色氨酸受體十分復(fù)雜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種5-色氨酸受體亞型，但其作用不盡相同，其中5-HT2C可通過(guò)調(diào)節(jié)mCPP來(lái)發(fā)揮抗焦慮作用，5-HT3則通過(guò)調(diào)節(jié)中樞作用來(lái)發(fā)揮作用［8，11-12］。NPY是一個(gè)36個(gè)氨基酸的肽，分布于杏仁核中，許多證據(jù)表明，NPY通過(guò)Y1受體起抗焦慮的作用，通過(guò)Y2受體起致焦慮的作用。神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂假說(shuō)主要分為下丘腦—垂體—甲狀腺軸(HPT軸)、下丘腦—垂體—腎上腺素軸(HPA軸)以及下丘腦—垂體—生長(zhǎng)激素軸(HPS/HPGH軸)。焦慮患者較常人相比，在HPT軸上主要會(huì)有出現(xiàn)促甲狀腺激素改變、抗甲狀腺抗體升高以及腦脊液中的促甲狀腺激素釋放激素濃度改變;在HPA軸上出現(xiàn)腎上腺類皮質(zhì)激素的改變、腦垂體和腎上腺擴(kuò)大和腦脊液中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子濃度的改變;在HPS軸上較常人生長(zhǎng)激素急劇下降。焦慮癥患病原因復(fù)雜，相關(guān)治療藥物基本都是通過(guò)不同的作用靶點(diǎn)發(fā)揮抗焦慮作用［8］。

考試焦慮表現(xiàn)為對(duì)考試結(jié)果的過(guò)分擔(dān)心及其引起的身體不適。因而，心理疏導(dǎo)和行為治療，對(duì)治療本癥所引起的一系列軀體化障礙尤其重要。目前臨床治療焦慮癥的主要手段藥物干預(yù)因不良反應(yīng)大，難以耐受，常使患者依從性差而中斷治療，從而嚴(yán)重影響了臨床療效。理想的治療藥物應(yīng)該是能夠迅速改善焦慮情緒，緩解由此產(chǎn)生的軀體癥狀，且不會(huì)讓患者宿睡或成癮性。

黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合制劑，氟哌噻噸作用于突觸前膜的多巴胺受體(D受體)，促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，提高突觸間隙中多巴胺的含量;美利曲辛是一種雙相抗抑郁劑，能抑制突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素、5-HT的再攝取，提高突觸間隙中單胺類遞質(zhì)的含量［13］。黛力新治療焦慮癥的療效理想，但是存在輕微的副作用，如口干舌燥、便秘等癥狀，所以其依從性相對(duì)較差，從而影響臨床的效果［14-16］。

烏靈膠囊是以天然的珍稀藥用真菌為原料，經(jīng)現(xiàn)代生物技術(shù)精制而成的純中藥制劑，其主要成分是烏靈菌粉，內(nèi)含腺苷多糖、甾醇類及谷氨酸、γ-氨基丁酸、色氨酸、賴氨酸等19種氨基酸，還含有維生素(E、B1、B6、K1等)和微量元素(Zn、Fe、Ca)等多種成分。烏靈菌粉能通過(guò)上調(diào)γ-氨基丁酸的受體表達(dá)量，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到鎮(zhèn)靜作用［17-18］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏靈菌粉在戊巴比妥鈉協(xié)同下有明顯的促睡眠作用，并使小鼠自主活動(dòng)減少;采用放射性同位素法發(fā)現(xiàn)，服藥小鼠腦內(nèi)谷氨酸和γ-氨基丁酸的含量及γ-氨基丁酸受體的活性均明顯高于對(duì)照組，認(rèn)為烏靈菌粉能通過(guò)促使谷氨酸和γ-氨基丁酸進(jìn)入腦內(nèi)，提高谷氨酸脫羧酶活性并激活γ-氨基丁酸受體，達(dá)到良好的鎮(zhèn)靜安眠作用。此外，烏靈膠囊因其獨(dú)特的作用機(jī)制，避免了選擇性5-HT再吸收抑制劑(SSRIs)因激動(dòng)5-HT受體而引起的焦躁不安、失眠、性功能障礙等5-HT綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。所以相比黛力新，烏靈菌粉療效好，患者耐受性好［19-20］。

本文對(duì)比烏靈膠囊與黛力新干預(yù)考前焦慮臨床的療效及考生考試名次的影響情況，結(jié)果顯示，烏靈膠囊與黛力新均具有良好的抗焦慮效果，在整個(gè)治療過(guò)程中，烏靈膠囊組未出現(xiàn)副作用，相比之下黛力新組出現(xiàn)頭痛等輕微副作用，依從性較差，同時(shí)在第6周月考名次比較中，烏靈膠囊組的考試名次相比黛力新組有所上升，提示烏靈膠囊干預(yù)考前焦慮對(duì)個(gè)體能力正常發(fā)揮沒(méi)有影響，無(wú)副作用［21］，似乎有積極促進(jìn)作用，這可能與烏靈膠囊特殊藥理作用機(jī)制有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，烏靈膠囊可推薦為臨床治療考前焦慮的首選藥物之一。

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