劉家洪，劉林晶，章金良，陳德沈，陳遠嶺

0 引言

精神病是一種發(fā)生于多種器質(zhì)性或心理性病變基礎之上的疾病，病因往往不明確。該病不易治愈，短期治愈后容易反復發(fā)作，且一線治療藥物療效不明顯，因此，多數(shù)患者采用二線治療藥物長期服用的方法加以控制［1］。其中常用藥物氯氮平以其副作用較小、療效明顯，深受患者及醫(yī)務人員的青睞［2］。但長期服用氯氮平會造成患者的糖脂代謝紊亂，導致患者罹患糖尿病及高血脂、動脈粥樣硬化等，甚至會引發(fā)心腦血管疾病而危及生命［3］。而聯(lián)合應用調(diào)脂類藥物可以有限逆轉這一不良反應，從而改善患者的藥物效果及服藥依從性。本研究探討阿托伐他汀聯(lián)合應用依折麥布對長期服用氯氮平治療精神疾病患者的血脂及血液系統(tǒng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入標準:患者均經(jīng)臨床檢驗及癥狀分析，符合精神疾病的診斷標準;疾病狀態(tài)均符合氯氮平的用藥指征;初診患者，此前未經(jīng)任何相關治療;一般情況較好，體重均處于標準范圍內(nèi);肝功能正常，未合并肝炎肝硬化等疾病;無脂代謝異常(如脂肪肝、動脈粥樣硬化等)表現(xiàn)，臨床檢驗血脂相關指標均正常;年齡在20～50歲之間;生活習慣良好，飲食結構正常穩(wěn)定;患者及其家屬對本次研究知情同意并自愿參加。排除標準:合并心腦血管疾病;存在嚴重的精神癥狀，如嚴重躁狂、抑郁等無法按研究要求進行治療者;妊娠期或哺乳期女性;對本次研究應用的某種藥物過敏，無法繼續(xù)治療;合并其他重要臟器的功能不全;存在長期大量飲酒及酗酒史;治療過程中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或不良反應無法繼續(xù)治療者;通訊不便，無法確保定時隨訪復診者。參與本次研究的112例患者中，失訪率為0。治療組56例，男19例，女37例，年齡(35.1±13.4)歲，體重(59.7±14.5)kg;對照組56例，男21例，女35例，年齡(37.6±11.4)歲，體重(61.4±12.9)kg，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 常規(guī)治療包括飲食療法、運動療法及心理療法［4］。給予患者口服氯氮平治療，從小劑量開始逐步增加至治療劑量以減輕副作用。首劑 量25 mg/次，3 次/d;緩 緩 增 加 至200～400 mg/d并長期維持，出現(xiàn)癥狀時給予相應的對癥處理。調(diào)脂治療:在患者保證正常抗精神病治療的同時加用阿托伐他汀鈣片(立普妥，美國輝瑞公司)60 mg/d及依折麥布(新加坡Schering-Plough公司)10 mg/d進行調(diào)脂治療。

1.3 觀察指標 血脂指標:檢測患者的總膽固醇(Total cholesterol，TC)、三酰甘油(Trigalloyl glycerol，TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)及脂聯(lián)素(Adiponectin，APN)等指標及體重指數(shù)(BMI)、血流動力學指標，包括血漿粘度、全血粘度高切、全血粘度低切及紅細胞剛性指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 12.0軟件。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用兩獨立樣本t檢驗;P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血脂指標比較 治療前兩組患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C及APN比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療1年后，治療組患者的TC、TG及LDL-C明顯低于對照組(P＜0.05)，HDL-C及 APN明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后體重指數(shù)比較 治療前兩組患者的體重指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療1年后，治療組患者的體重指數(shù)明顯低于對照組(P＜0.05)。見表2。

表1 治療前后兩組患者的血脂指標比較(±s)

表1 治療前后兩組患者的血脂指標比較(±s)

組別 例數(shù)TC(mmol/L)治療前 治療后TG(mmol/L)治療前 治療后HDL-C(mmol/L)治療前 治療后LDL-C(mmol/L)治療前 治療后APN(mg/L)治療前 治療后治療組 56 4.91±1.62 4.85±0.86 2.17±0.87 1.68±0.51 1.07±0.21 1.43±0.36 3.22±0.93 2.85±0.27 13.71±4.56 7.53±1.37對照組 56 4.85±1.36 5.21±0.94 2.23±0.90 1.91±0.63 1.11±0.26 1.25±0.28 3.19±0.89 3.03±0.38 14.95±5.83 4.81±1.19 t值 -0.212 -2.115 -0.359 -2.123 -0.896 2.953 0.174 -2.890 -1.254 11.217 P值 0.832 0.037 0.372 0.036 0.372 0.004 0.862 0.005 0.213 0.000

表2 兩組患者治療前后體重指數(shù)(BMI)比較

2.3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較治療前兩組患者的血液流變學指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);治療1年后治療組明顯低于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血液流變學指標比較(±s)

組別 例數(shù)血漿粘度(mpas)治療前 治療后全血粘度高切(mpas)治療前 治療后全血粘度低切(mpas)治療前 治療后纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后紅細胞剛性指數(shù)(mpas治療前 治療后)治療組 56 1.63±0.48 1.78±0.53 5.48±1.62 5.63±1.75 18.67±5.31 19.69±4.61 3.24±0.39 3.34±0.38 3.65±0.83 3.75±0.86對照組 56 1.67±0.51 2.16±0.79 5.56±1.79 6.41±2.18 17.62±6.57 22.86±5.87 3.31±0.45 3.83±0.42 3.59±0.78 4.12±1.07 t值 -0.427 -2.989 -0.248 -2.088 0.930 -3.178 -0.880 -6.474 0.394 -2.017 P值 0.670 0.003 0.805 0.039 0.354 0.002 0.381 0.000 0.694 0.046

3 討論

精神疾病病因多樣化且難以治愈［5］。目前，治療精神病的藥物如氯氮平等雖然可明顯改善患者的癥狀，減輕發(fā)病程度及頻次，緩解患者失眠焦慮等癥狀，但長期服用藥物有極大的副作用，會對患者的代謝造成嚴重不利影響，重者甚至會造成代謝綜合征(MS)［6］，最終導致糖尿病甚至心血管疾病的發(fā)生［7］。氯氮平可有效改善該類患者精神分裂、失眠抑郁等癥狀。有研究表明，氯氮平甚至逆轉因長期應用氯丙嗪抗精神病藥物造成的遲發(fā)運動障礙［8］。長期應用氯氮平可刺激患者的攝食中樞，引起患者的過量攝食并且控制效果往往不理想;氯氮平的鎮(zhèn)靜催眠作用可有效治療患者的失眠癥狀，但也會造成患者睡眠增多而活動較少，攝入遠遠大于消耗，加劇脂類物質(zhì)在機體的堆積。氯氮平還可通過影響脂肪細胞胰島素受體的數(shù)目及功能，造成患者的脂質(zhì)代謝途徑出現(xiàn)異常［9-10］。長期代謝異常會造成機體血糖及血脂的嚴重失衡，從而導致MS的發(fā)生。血清脂聯(lián)素是存在于機體外周循環(huán)血中的一種由脂肪細胞合成分泌的一種蛋白，正常濃度為5～30 mg/L，但當脂聯(lián)素的含量下降時，標志著機體的能量物質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂，嚴重者造成MS的出現(xiàn)［11］。MS可造成患者血脂升高及肥胖，肥胖可使患者的周圍組織對胰島素敏感性降低，從而增加患者出現(xiàn)胰島素抵抗的風險，導致血糖升高，胰島素反應性分泌增加;與氯氮平對多巴胺及5-羥色胺的作用相互協(xié)同，造成患者的食欲直線上升并失去控制，引發(fā)過量高能食物攝入［12］。長期的多食少動及睡眠較多，造成機體狀態(tài)的進一步惡化，導致動脈粥樣硬化及腦梗死［13］。有研究表明，對長期服用非典型抗精神病藥如氯氮平等造成脂質(zhì)代謝紊亂的患者，可應用他汀類藥物調(diào)控血脂代謝［14］，他汀類藥物的作用靶點為參與脂質(zhì)代謝的羥甲己戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，通過抑制HMG-CoA的作用，減少膽固醇的合成及蓄積，促進脂質(zhì)通過膽管排入腸道，進而排出體外［15］。依折麥布則可以作用于小腸上皮細胞，抑制其對脂類物質(zhì)的吸收，減少脂類物質(zhì)入血，從而降低血脂水平，緩解臨床高血脂癥狀，與國外相關研究結果一致［16］。

應用阿托伐他汀可有效改善患者對脂質(zhì)的吸收，促進脂質(zhì)通過膽管重新回到腸道內(nèi)，大大降低脂質(zhì)在人體內(nèi)的沉積。但十二指腸位于人體主要吸收部位——小腸的起始部，雖然阿托伐他汀可將吸收的脂質(zhì)重新排出到腸道，但在被排出的脂質(zhì)再次經(jīng)過小腸時，必然還會再次被吸收入血，形成類似“肝-腸循環(huán)”的循環(huán)模式，從而降低阿托伐他汀的降脂作用。而聯(lián)合應用依折麥布則可有效彌補這一不足，依折麥布為一種有效的膽固醇吸收抑制劑，通過直接作用于小腸上皮細胞，抑制小腸上皮細胞對脂質(zhì)的吸收，保證了阿托伐他汀作用下由膽管排出的脂質(zhì)不被再次吸收入體。兩種藥物通過相互協(xié)同，彌補彼此作用機制的欠缺，從而對脂質(zhì)的完整吸收過程進行調(diào)控，最終達到降低患者血脂的目的。本研究中治療組未出現(xiàn)APN值低于5 mg/L的患者，對照組有32例患者出現(xiàn)APN值低于5 mg/L，且平均水平也明顯低于治療組，說明兩種調(diào)脂藥物的聯(lián)合應用，不但能參與調(diào)控血脂的吸收過程，還能逆轉脂質(zhì)在血管內(nèi)壁的沉積，促進動脈粥樣斑塊的縮小，降低急性心腦血管疾病的發(fā)生率;同時也可改善紅細胞剛性較強的情況，使紅細胞易發(fā)生形變而通過狹窄的毛細血管，保證了局部的血供，避免了局灶性腦梗死等疾病的發(fā)生。

綜上所述，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布可有效改善長期服用氯氮平患者并發(fā)的高血脂及血液流變學改變，在某種程度上可以降低精神病患者心腦血管疾病的發(fā)生，提高其生活質(zhì)量，建議臨床在此類精神病患者治療期間，重視血脂及血液流變學的改變，適當給予降血脂治療，減少高血脂等疾病的發(fā)生。

［1］張超，王延軍，王忠，等.氯氮平合用氟西汀治療男性慢性精神分裂癥的對照研究［J］.實用藥物與臨床，2011，14(3):198-199.

［2］Melnik T，Soares BG，Puga ME，et al.Efficacy and safety of atypical antipsychotic drugs(quetiapine，risperidone，aripiprazole and paliperidone)compared with placebo or typical antipsychotic drugs for treating refractory schizophrenia:overview of systematic reviews［J］.Sao Paulo Med J，2010，128(3):141-166.

［3］官丹蕊，卓東炳.第二代抗精神病藥物不良反應的比較研究［J］.海南醫(yī)學，2011，22(11):46-48.

［4］王小紅，王艷婷，周云云，等.較低劑量氯氮平合并阿立哌唑對精神分裂癥患者體質(zhì)量及糖脂代謝的影響［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2013，23(1):45-47.

［5］施小平，莊開岺，張其榮，等.精神分裂癥患者四種抗精神病藥對血脂代謝影響的差異［J］.中國醫(yī)藥導報，2011，8(22):20-21，30.

［6］陳穎，吳曉燕，瞿發(fā)林，等.非典型抗精神病藥物的代謝及其引起的藥物相互作用［J］.實用藥物與臨床，2010，13(5):374-376.

［7］羅萍，杜松，段紅艷，等.阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對老年高膽固醇血癥患者頸動脈硬化的影響［J］.中國循環(huán)雜志，2010，25(3):174-177.

［8］龐永慧.氯氮平及氯丙嗪治療精神分裂癥220例臨床觀察［J］.貴陽中醫(yī)學院學報，2012，34(4):71-72.

［9］劉洪光，曾志強，王元彬，等.利培酮和氯氮平治療精神分裂癥療效評價及其對糖、脂代謝的影響分析［J］.國際檢驗醫(yī)學雜志，2013，34(1):33-35.

［10］劉卉蘭，張香云，栗克清，等.氯氮平、利培酮和阿立哌唑藥物不良反應成本-效果分析［J］.中國健康心理學雜志，2010，18(6):646-648.

［11］伍海姍，趙麗萍，趙靖平，等.脂聯(lián)素與非典型抗精神病藥物所致的代謝綜合征關系研究進展［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013，39(2):107-110.

［12］金珠瑪，袁勇貴.非經(jīng)典抗精神病藥對代謝的影響［J］.臨床精神醫(yī)學雜志，2010，20(5):318-321.

［13］馬達休，李永華，冉慶國，等.阿立哌唑、利培酮和氯氮平治療精神分裂癥對糖脂代謝的影響［J］.重慶醫(yī)學，2011，40(34):3450-3451，3454.

［14］王強，孫建輝.早期阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性冠脈綜合征臨床觀察［J］.江蘇大學學報(醫(yī)學版)，2012，22(5):426-429.

［15］龍小云，魏國義，周洋.醫(yī)院2008-2012年他汀類藥物臨床應用及安全性調(diào)研［J］.中國醫(yī)藥，2013，8(6):845-847.

［16］Tomas K，Carlos ET，Joao RS，et al.Maximum-uncertainty linear discrimination analysis of first-episode schizophrenia subjects［J］.Psychiatry Res，2011，191(3):174-181.