張曉坤 孫曙光

糖尿病是由于遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的胰島素分泌絕對(duì)不足或相對(duì)不足而引起的以多尿、多飲、多食、體重下降等為典型臨床表現(xiàn)的慢性、全身性、代謝性疾病。臨床對(duì)糖尿病的治療并不陌生，但均是以控制飲食及體重，胰島素的體外補(bǔ)充，促進(jìn)分泌等方面控制血糖平穩(wěn)；而針對(duì)病因的治療方面的研究還不成熟，使醫(yī)者在預(yù)防及控制糖尿病發(fā)病來(lái)說(shuō)處于被動(dòng)局勢(shì)，對(duì)于糖尿病病因的闡述至今尚有許多學(xué)說(shuō)，其中近年來(lái)炎癥致病這一學(xué)說(shuō)受到普遍關(guān)注。IL-6及CRP具有多種生物學(xué)功能，IL-6參與人體的許多生物學(xué)過程，如參與免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)肝細(xì)胞的急性期反應(yīng)、調(diào)節(jié)體溫、參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)造血和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等。IL-6最主要的生理作用是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和作為炎性因子參與炎癥反應(yīng)，它激活T淋巴細(xì)胞，并誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的終末期分化，使之成為具有分泌免疫球蛋白的活性細(xì)胞。IL-6就是活化的炎性細(xì)胞和血管細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子。國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的研究報(bào)道IL-6在很多疾病中均有表達(dá)，如帕金森、急性腎衰竭、肝衰竭、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等諸多疾病。在2型糖尿病發(fā)病過程中，IL-6作用于胰島，低濃度IL-6促進(jìn)胰島分泌，高濃度IL-6則抑制胰島素分泌[1]。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌大量的IL-6，進(jìn)而促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化和T淋巴細(xì)胞過度激活，與其他細(xì)胞因子和效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用結(jié)合，可以引起胰島細(xì)胞死亡，加重胰島素抵抗，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。在炎癥過程中，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）也是一個(gè)參與其中的重要炎癥因子，CRP是一種環(huán)狀五聚體蛋白，具有顯著的耐熱及抗蛋白酶降解的能力。CRP的生物活性包括宿主對(duì)感染的防御反應(yīng)、對(duì)炎癥反應(yīng)的吞噬作用和調(diào)節(jié)作用等；與受損細(xì)胞、凋亡細(xì)胞及核抗原的結(jié)合，使其在自身免疫病方面也起著重要作用。炎癥因子可能通過干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而誘發(fā)胰島素抵抗，還可導(dǎo)致β細(xì)胞功能受損，使血糖升高。而慢性高血糖狀態(tài)本身也可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增高，進(jìn)一步加強(qiáng)炎癥反應(yīng)[2]，CRP升高者糖尿病發(fā)病率增加2.3倍，C反應(yīng)蛋白是急性時(shí)相蛋白中最突出的代表，在機(jī)體遭受損傷后，它在體內(nèi)會(huì)急速上升，因而被認(rèn)為是感染和炎癥的早期標(biāo)志。CRP是2型糖尿病發(fā)病最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[3]。

1 IL-6、CRP與糖尿病各并發(fā)癥之間的關(guān)系

1.1 IL-6、CRP與糖尿病腎病的關(guān)系 血糖升高引起的微血管病變的典型改變是微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚，主要累及腎臟，腎小球微血管病變導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率增高出現(xiàn)蛋白尿，病情進(jìn)一步進(jìn)展最終導(dǎo)致腎功能衰竭甚至尿毒癥，成為糖尿病死亡的主要原因之一[4-5]。IL-6可能通過調(diào)節(jié)腎小球系膜細(xì)胞的有絲分裂促進(jìn)該細(xì)胞增殖并產(chǎn)生和釋放前列腺素引起腎小球微血管改變，在DN早期和中期腎小球?yàn)V過率增高中起作用。近年研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子中的白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）被認(rèn)為是高糖環(huán)境中或DM狀態(tài)下多種生理生化改變導(dǎo)致糖尿病腎病的最后的中介物質(zhì)[6-8]。有研究表明，有效控制血糖可能會(huì)降低炎癥因子水平，有助于預(yù)防DN.在糖尿病腎病中，血糖、血脂代謝異常導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷繼而誘發(fā)炎性病變，而炎癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮釋放更多的IL-6，繼而加重血管病變，造成惡性循環(huán)。DN的發(fā)病在代謝紊亂與血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制基礎(chǔ)上，慢性炎癥是其持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵因素。CRP受TNF-A、IL-6等炎癥源性細(xì)胞因子調(diào)控，可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，繼而引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)元和髓鞘的損害，引起神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)阻滯，而出現(xiàn)各種神經(jīng)損害的癥狀，故CRP在T2DM周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。，是臨床上最有效的炎癥標(biāo)志物之一，越來(lái)越多的研究表明CRP與DN之間有著密切的關(guān)系。MAU是腎臟廣泛血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和功能異常的標(biāo)志，MAU的升高提示DN的進(jìn)展。有資料顯示糖尿病患者中CRP水平隨著MAU的增加而升高，提示炎癥在DN進(jìn)展中的重要作用。CRP的增加反映了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，可導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損害，進(jìn)而造成MAU的增加。更多學(xué)說(shuō)表明炎癥參與糖尿病致病過程，而IL-6與CRP等重要炎癥因子通過不同途徑造成腎臟血管內(nèi)皮損傷，使糖尿病腎病進(jìn)展。

1.2 IL-6與糖尿病大血管病變的關(guān)系 糖尿病的各種并發(fā)癥尤其是心血管并發(fā)癥，已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因。越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生機(jī)制中起媒介作用。T2DM血管病變的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，近期研究表明，長(zhǎng)期反復(fù)的慢性炎癥是動(dòng)脈粥樣硬化形成與擴(kuò)展的重要組成部分，是引發(fā)血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。IL-6是在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用的因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁損傷參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，IL-6的升高反應(yīng)了內(nèi)皮功能紊亂，總之循環(huán)的和局部的IL-6的產(chǎn)生將導(dǎo)致前血栓形成的狀態(tài)，而這將增加動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。CRP在糖尿病心血管事件的發(fā)生中是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，其升高與糖尿病心血管事件密切相關(guān)[10-11]。長(zhǎng)期的慢性炎癥使平滑肌細(xì)胞增生，形成損害，白細(xì)胞或血小板對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性和通透性增加，促進(jìn)血凝并誘導(dǎo)產(chǎn)生血管活性因子、細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子，從而使肝臟合成CRP增加，致血管內(nèi)皮舒張因子、一氧化氮系統(tǒng)功能障礙，從而使內(nèi)皮細(xì)胞的功能受損，造成不可逆損害。有研究表明動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊存在VEGF，糖尿病患者長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，高血糖可增加VEGF的表達(dá)[12-13]；此外體內(nèi)缺氧、氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物聚積均可增加體內(nèi)VEGF的表達(dá)。

1.3 IL-6與視網(wǎng)膜病變的關(guān)系 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）也是糖尿病常見的嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，在我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變是致盲的重要原因，占致盲人群7.7%。視網(wǎng)膜早期血管病變具體表現(xiàn)為微血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接松弛，通透性增加，毛細(xì)血管基底膜增厚，微血管硬度增加；包繞在毛細(xì)血管周圍的周細(xì)胞消失，毛細(xì)血管壁形成氣球樣變的空洞；內(nèi)皮細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞、小出血以及脂質(zhì)沉積（硬性滲出），最終視網(wǎng)膜微血管細(xì)胞結(jié)構(gòu)完全喪失并出現(xiàn)毛細(xì)血管的無(wú)細(xì)胞化[14]。DR的病理特征為視網(wǎng)膜新生血管形成和血-視網(wǎng)膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）的破壞，它是糖尿病患者視力喪失的主要原因。大量的報(bào)道指出，DR的最重要原因是高血糖，長(zhǎng)期的高血糖癥導(dǎo)致氧化酶損傷，微血栓形成，細(xì)胞粘附分子活化、白細(xì)胞淤積和細(xì)胞因子活化，繼之，缺氧調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加和細(xì)胞因子產(chǎn)生。VEGF是目前所知促新生血管作用最強(qiáng)、最直接的生長(zhǎng)因子[15]。IL-6會(huì)促進(jìn)VEGF的表達(dá)，VEGF促進(jìn)視網(wǎng)膜微血管的增植而引起病變。Zhou等[16]為了研究DR病理過程中VEGF和IL-6在眼房水中所起的作用，在白內(nèi)障手術(shù)中收集眼房水的樣本，DR的分級(jí)根據(jù)白內(nèi)障術(shù)后的眼底檢查和眼底熒光造影。實(shí)驗(yàn)組包括NDR 21例、BDR 26例和PDR 29例，對(duì)照組為健康白內(nèi)障患者20例。房水中VEGF和IL-6的濃度采用ELISA法檢測(cè)。IL-6的水平在NDR組、BDR組、PDR組中逐漸遞增，而對(duì)照組中IL-6的水平顯著低于視網(wǎng)膜病變組。但是AbuelAsrar等研究則表明IL-6沒有在房水中檢出。目前對(duì)于IL-6在糖尿病視網(wǎng)膜病變中是否有必然的聯(lián)系，還需進(jìn)一步更加嚴(yán)謹(jǐn)周密的研究。眾多研究表明CRP在糖尿病中的作用不容忽視，首先CRP可引起局部炎癥，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙或直接損害內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生微血管病變，發(fā)展成為DR。有研究表明CRP與內(nèi)皮的激活和損傷有關(guān)[17]。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，通過合成粘附分子及低分子趨化物，促進(jìn)白細(xì)胞合成，繼而釋放超氧化物和蛋白水解形成CRP，引起組織損傷。隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷成熟，讓IL-6與CRP在DR形成過程中作為炎癥因子致病的證據(jù)越來(lái)越明朗化，相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，相關(guān)研究一定會(huì)在這一方面有突破性進(jìn)展，進(jìn)而解決更多關(guān)于糖尿病及其并發(fā)癥的難題。

1.4 IL-6與糖尿病足的關(guān)系 糖尿病足是老年糖尿病患者慢性合并癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者截肢殘廢的主要原因，糖尿病足（DF）病理基礎(chǔ)復(fù)雜，主要原因與糖代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)異常及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)[18]。糖尿病的糖類及脂類代謝異常所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷、中小動(dòng)脈硬化、管腔狹窄，并因此使局部缺血、缺氧壞死以及高凝形成微循環(huán)灌注障礙[19-20]。在損傷的狀態(tài)下高水平的IL-6可引起足部潰瘍部位的免疫損傷[21]。CRP由肝臟合成，屬于一種較為典型的急性時(shí)相蛋白，該蛋白正常情況下在血漿中僅微量存在，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生急慢性炎癥或各種創(chuàng)傷時(shí)，將發(fā)生急性時(shí)相反應(yīng)，使其血漿濃度明顯增高。有研究表明，DFI患者h(yuǎn)s-CRP不僅顯著高于對(duì)照組，同時(shí)經(jīng)過治療可顯著降低，提示在DFI系統(tǒng)規(guī)范的治療后，可使患者的炎癥反應(yīng)得到良好控制[22]。DM患者血hs-CRP濃度的檢測(cè)，對(duì)于DFI的早期診斷、疾病程度的判斷、療效的判定以及疾病預(yù)后轉(zhuǎn)歸的評(píng)估等方面均具有重要臨床意義。當(dāng)糖尿病患者發(fā)生足部潰瘍或受到外傷時(shí)，持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)和損傷部位的血流灌注不足導(dǎo)致傷口遷延不愈，尤其是病程較長(zhǎng)發(fā)生周圍神經(jīng)病變的患者感覺障礙，即使發(fā)生足部潰破也不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，延誤治療時(shí)機(jī)，甚至引起壞疽，這是糖尿病患者極其應(yīng)該引起注意的。

1.5 IL-6與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系 糖尿病神經(jīng)病變（DN）是糖尿病最常見的并發(fā)癥，文獻(xiàn)[23]報(bào)道其患病率約為58.3%～62.5%，DN可以累及全身神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分。在宋慶芳等[24]的研究結(jié)果中顯示，炎性因子TNα、IL-6的水平在DN組高于NDP組以及NC組，并且Logistic回歸分析的結(jié)果顯示TNF-α、IL-6與DN相關(guān)，說(shuō)明TNF-α、IL-6可能在糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起到了促進(jìn)作用。而CRP又受TNF-a、IL-6等炎癥因子調(diào)控，刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)以及神經(jīng)元和髓鞘的損害，最后導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變。目前在IL-6、CRP對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究尚不深入，且與糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的發(fā)生、發(fā)展是否相關(guān)的報(bào)道也較少，但是即使是有限的成果和經(jīng)驗(yàn)也能幫助在IL-6、CRP等炎癥因子的研究中有更大的進(jìn)步。

2 小結(jié)

綜上所述，糖尿病作為一大全身代謝性疾病已經(jīng)越來(lái)越受到人們關(guān)注，近年來(lái)糖尿病的發(fā)病率越來(lái)越高，并且嚴(yán)重的影響著人們的生活及生存質(zhì)量，故近些年來(lái)對(duì)糖尿病病因的研究也成為了當(dāng)今的一個(gè)熱點(diǎn)。且對(duì)糖尿病的病因及治療方面的研究也是百家爭(zhēng)鳴，其中炎癥參與發(fā)病學(xué)說(shuō)更是近年來(lái)研究的重中之重，不少學(xué)者研究表明，IL-6、CRP作為極其重要的炎癥因子，它們先后通過炎癥途徑影響全身微血管改變、大血管動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)的病變參與糖尿病和各種并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展過程，高水平的IL-6抑制胰島素分泌，加重胰島素抵抗。胰島素抵抗以及胰島素分泌不足引起的高血糖均可以促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌大量的IL-6，如此形成惡性循環(huán)，逐漸加重患者的病情，糖尿病進(jìn)展及并發(fā)癥相繼出現(xiàn)便不可避免。正常情況下CRP在體內(nèi)的濃度甚微，當(dāng)炎癥急性時(shí)相時(shí)急劇升高，且與炎癥程度成正比。已有眾多相關(guān)文獻(xiàn)表明糖尿病是一種慢性炎癥過程，患有糖尿病及其并發(fā)癥的患者中，CRP都有顯著增高，損傷血管內(nèi)皮，繼而刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，引起供應(yīng)神經(jīng)組織的血流減少、缺血甚至壞死，導(dǎo)致全身血管及周圍神經(jīng)損害。這一突破性的發(fā)現(xiàn)使研究人員在以后對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的研究中有了更深一層的認(rèn)識(shí)，也為今后的研究奠定了更扎實(shí)的基礎(chǔ)，為2型糖尿病的預(yù)防、延緩及治療并發(fā)癥提供了新的發(fā)展前景以及新的思路。

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