高國政

近年來原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)發(fā)病率居高不下，甚至還呈現(xiàn)出上升的趨勢[1]。手術(shù)治療仍然是首選方法。PHC早期常無任何癥狀，被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，手術(shù)切除治療受到明顯的限制。近年來，隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter hepaticarterial chemoembolization，TACE)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，成為不適合手術(shù)切除患者治療的首選方法[2]，但病灶的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為TACE術(shù)后遠(yuǎn)期療效的重要影響因素。 本研究對肝癌TACE術(shù)后的血管改變及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響因素進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2011年7月至2013年6月我院收治的148例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌患者設(shè)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。另將同期收治的148例未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌患者設(shè)為無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。

1.2 方法

采用飛利浦公司提供的FD20數(shù)字減影血管造影機(jī)，采用1 024 ×1 024的矩陣和1～ 3楨/秒的采集速率，按照Seldinger技術(shù)的操作規(guī)范經(jīng)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺插管。選擇性地在腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈置管并進(jìn)行造影，采用總量為25～35 ml對比劑，將流速設(shè)置為4～6 ml/s后超選擇性地對肝固有動(dòng)脈、 左右肝動(dòng)脈或段動(dòng)脈進(jìn)行置管造影。確診后采取灌注化療及栓塞的方法進(jìn)行治療，術(shù)后通過造影對治療效果進(jìn)行觀察。治療中選用4～5F RH或Yashiro導(dǎo)管，必要時(shí)使用微導(dǎo)管超選擇性對腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行置管及化療栓塞。術(shù)中使用吉西他濱1.2 g或奧沙利鉑100 mg，阿霉素50 mg，氟尿嘧啶1.25 g，栓塞劑碘化油10～20 ml和(或)明膠海綿顆粒等藥物進(jìn)行治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察分析2組患者臨床資料之間存在的差異，以及肝外側(cè)支循環(huán)發(fā)生率、肝動(dòng)脈狹窄閉塞發(fā)生率與介入治療次數(shù)的關(guān)系，并對影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS15.0軟件進(jìn)行分析，組間臨床資料采取單因素分析，相關(guān)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料比較

2組患者在肝硬化的發(fā)生率、腫瘤大小、包膜是否完整、分化程度、是否存在結(jié)節(jié)融合等方面相比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較(例，%)

2.2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肝外側(cè)支循環(huán)及肝動(dòng)脈狹窄閉塞的發(fā)生情況與介入治療次數(shù)的關(guān)系

經(jīng)分析可知，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組患者肝外側(cè)支循環(huán)及肝動(dòng)脈狹窄閉塞的發(fā)生率均隨著介入治療次數(shù)的增多而呈不斷升高的趨勢。見表2。

表2 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組肝外側(cè)支循環(huán)及肝動(dòng)脈狹窄閉塞的發(fā)生與介入治療次數(shù)的關(guān)系 (例，%)

2.3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的Logistic回歸分析

以是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為因變量，以表1所述的相關(guān)資料為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，經(jīng)分析可知，肝硬化、腫瘤大小、包膜是否完整、分化程度、是否存在多結(jié)節(jié)融合等5個(gè)變量進(jìn)入方程式，成為影響原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素的Logistic回歸分析

3 討論

原發(fā)性肝癌進(jìn)展快、惡性程度高[3]，且多數(shù)患者在就診時(shí)就已經(jīng)失去了外科手術(shù)切除治療的最佳時(shí)機(jī)，加之肝臟腫瘤的大部分血液供應(yīng)均來自于肝動(dòng)脈，因此，TACE成為中晚期原發(fā)性肝癌患者的主要治療方法[2]。但是，TACE術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，遠(yuǎn)期療效尚不夠理想[4]。探討影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有助于指導(dǎo)臨床治療，提高手術(shù)治療的效果。

TACE在使大部分腫瘤病灶發(fā)生凝固壞死的同時(shí)，多數(shù)病灶通過病理研究仍可發(fā)現(xiàn)殘留的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了可能性。而栓塞后腫瘤組織仍然存在血液供應(yīng)，這是造成腫瘤細(xì)胞殘留的一個(gè)重要原因。側(cè)支循環(huán)的建立是栓塞后腫瘤細(xì)胞血液供應(yīng)的重要來源。肝動(dòng)脈栓塞后，肝外潛在的側(cè)支循環(huán)通道開放，導(dǎo)致腫瘤組織持續(xù)不斷的血液供應(yīng)，并且，肝臟的腫瘤組織作為同時(shí)擁有腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的1種實(shí)體腫瘤，血管具有強(qiáng)大的再生能力。肝動(dòng)脈栓塞后，機(jī)體的缺氧狀態(tài)能夠刺激新生血管的產(chǎn)生，進(jìn)而為腫瘤細(xì)胞就近獲取血液供應(yīng)提供有利的條件。在本研究中，隨著介入治療次數(shù)的增多，肝外側(cè)支循環(huán)的發(fā)生率呈明顯的上升趨勢。由此說明，在進(jìn)行動(dòng)脈栓塞手術(shù)的同時(shí)，了解不同部位側(cè)支循環(huán)出現(xiàn)的規(guī)律、及時(shí)發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)并進(jìn)行有效栓塞能夠在一定程度上對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移起到預(yù)防作用，提高TACE治療的效果。使腫瘤血管和供瘤血管長期處于閉塞的狀態(tài)是TACE治療的目的[5-6]，但是，在手術(shù)過程中，往往由于導(dǎo)管導(dǎo)絲的損傷、治療藥物及栓塞劑的刺激而導(dǎo)致肝動(dòng)脈大分支或者肝固有動(dòng)脈的狹窄甚至閉塞，肝動(dòng)脈狹窄閉塞發(fā)生率隨介入治療次數(shù)的增多而呈明顯的上升趨勢。當(dāng)肝總動(dòng)脈或者肝固有動(dòng)脈及其大分支出現(xiàn)狹窄或閉塞時(shí)，肝內(nèi)外的側(cè)支吻合對血流進(jìn)行再分配，腫瘤反而獲得更多來源的血液供應(yīng)，并且，肝外側(cè)支可能成為腫瘤細(xì)胞的主要供血?jiǎng)用}，在很大程度上增加了再次治療的難度。

原位復(fù)發(fā)、肝內(nèi)復(fù)發(fā)、門脈轉(zhuǎn)移及隔轉(zhuǎn)移等4種類型是目前被認(rèn)可的化療栓塞后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分類方法。合并肝硬化的患者，肝功能較差，肝臟細(xì)胞的增殖更為活躍，相比于肝功能正常的患者癌變的可能性更高，更容易發(fā)生非癌部位的肝細(xì)胞突變增生，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；此外，合并有肝硬化的患者脾臟的免疫功能低下，加之栓塞對肝功能的進(jìn)一步傷害，導(dǎo)致細(xì)胞分裂增殖過度，進(jìn)而出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)及肝外轉(zhuǎn)移。在本研究中，經(jīng)單因素及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化成為影響原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。由此可見為保護(hù)患者的肝功能而導(dǎo)致的栓塞不徹底也可影響治療的遠(yuǎn)期效果。

腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移包括單中心和多中心起源，發(fā)生機(jī)制與癌基因及抑癌基因[7]、腫瘤的血管狀況、機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)。目前相關(guān)機(jī)理尚不十分清楚，在本研究中，經(jīng)單因素及多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移還與腫瘤大小、包膜是否完整、分化程度、是否存在多結(jié)節(jié)融合等因素相關(guān)(P<0.05)。腫瘤越大、分化程度越差，預(yù)后越差。

綜上所述，原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與肝硬化、腫瘤大小、包膜是否完整、分化程度、是否存在多結(jié)節(jié)融合、栓塞是否徹底、側(cè)支循環(huán)的建立及肝動(dòng)脈狹窄閉塞等因素密切相關(guān)。

[1] 楊 林，秦建民.原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與藥物靶向治療〔J〕.肝膽外科雜志，2010，18(5)：389-391.

[2] 張孔志，余文昌，陳示光，等.TACE 聯(lián)合放療對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者生存的影響〔J〕.中國腫瘤臨床，2012，39(1)：35-37.

[3] 吳曉安，陳建清，鐘小紅，等.終末期肝癌患者的治療分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2010，25(6)：627-628，631.

[4] 夏 勇，沈 鋒.原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的綜合防治〔J〕.中華肝臟病雜志，2013，21(5)：326-328.

[5] 李志偉，王元喜，蔡 烈，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合手術(shù)切除治療肝細(xì)胞癌破裂出血〔J〕.中華肝膽外科雜志，2012，18(10)：777-779.

[6] 徐立濤，陳 震，林鈞華，等.經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的臨床觀察〔J〕.中華腫瘤雜志，2010，32(9)：703-705.

[7] 隋國德，王培戈，程 廣，等.原發(fā)性肝癌發(fā)生與ras基因突變的關(guān)系〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2012，29(3)：438-440.