姚 暉 龔金蘭 李 莉 王 蕓

近年來(lái)，臨床上肝癌的發(fā)病率居高不下，已經(jīng)被認(rèn)定為常見的腫瘤疾病之一[1]，尤其是原發(fā)性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)患者，往往伴有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染，且化療后HBV病毒容易再激活，這進(jìn)一步加重了對(duì)患者肝功能的損傷[2]。隨著調(diào)強(qiáng)放療及三維適形放療的逐漸推廣，放射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的發(fā)生率有所下降，但關(guān)于該類患者進(jìn)行精確放療后發(fā)生HBV病毒再激活的具體影響因素的研究，臨床上報(bào)道較少。我們亦針對(duì)此問(wèn)題，對(duì)我院收治的70例肝癌患者的臨床診斷資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為肝癌臨床的相關(guān)診斷與治療提供更多參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2006年3月至2013年3月期間收治的70例肝癌患者作為本次研究的對(duì)象，經(jīng)B超檢查、血清甲胎蛋白測(cè)定及腹部CT診斷或病理學(xué)檢查后，均確診為原發(fā)性肝癌，且符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]，其中男性39例，女性31例，年齡20～82歲，平均年齡為(51.21±11.42)歲；HBeAg陽(yáng)性30例，陰性40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擁有完整的病例記錄，且對(duì)本研究知情同意；②HBsAg陽(yáng)性，且腎功能良好；③肝硬化Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；④不耐受或不同意手術(shù)治療，且預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；⑤卡氏評(píng)分>70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病而難以完成放療者；②有肝臟放療史、6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行抗病毒治療及3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行化療者；③基線血清HBV DNA水平大于107拷貝/ml；④患有丙型肝炎者；⑤無(wú)法確認(rèn)影像學(xué)資料中的腫瘤邊界；⑥發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

1.2 方法

70例患者均進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療或三維適形放療，總療程為5～7周，放療前、中、后均進(jìn)行護(hù)肝治療。放療前專人檢測(cè)對(duì)所有患者進(jìn)行肝功能(1次/4周)、甲胎蛋白(1次/4周)、腎功能(1次/4周)、HBV標(biāo)志物(1次/4周)、基線血常規(guī)(1次/周)、血清HBV-DNA(1次/4周)等檢測(cè)，其中，血清HBV-DNA的檢測(cè)采用全自動(dòng)熒光定量PCR儀進(jìn)行檢測(cè)。HBV再激活定義標(biāo)準(zhǔn)：同基線水平相比，血清HBV DNA水平增加不低于10倍或絕對(duì)值達(dá)到1.0×109拷貝/ml，且排除其他感染[4]。

1.3 指標(biāo)觀察

對(duì)所有患者放療后的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察與記錄，隨訪至2013年9月。按照可能影響放療后HBV病毒再激活發(fā)生的一些影響因素，觀察與記錄以下指標(biāo)[5]：患者的年齡、性別、HBV狀況、Child-Pugh分級(jí)、有無(wú)門脈癌栓、TNM分期、HBV DNA水平、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及放療劑量等因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 影響HBV病毒再激活的計(jì)量資料單因素分析

在對(duì)各影響因素的計(jì)量資料進(jìn)行Logistic單因素分析后，放療劑量與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)(P均<0.05)，而與甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，見表1。

表1 影響HBV病毒再激活的計(jì)量資料單因素分析

2.2 HBV再激活發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素計(jì)數(shù)資料單因素分析

隨訪20周后，HBV病毒再激活發(fā)生率為25.71%。對(duì)HBV再激活的各影響因素的計(jì)數(shù)資料進(jìn)行Logistic單因素分析發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)(P<0.05)，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級(jí)、有無(wú)門脈癌栓、TNM分期等因素?zé)o關(guān)(P>0.05)，見表2。

表2 HBV再激活發(fā)生情況及其危險(xiǎn)因素計(jì)數(shù)資料單因素分析/例

2.3 多因素分析結(jié)果

經(jīng)多因素分析結(jié)果顯示，HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而放療劑量則對(duì)HBV病毒再激活的影響不顯著(P>0.05)，見表3。

表3 多因素分析結(jié)果

3 討論

近年來(lái)，較多研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者進(jìn)行精確放射治療后往往容易產(chǎn)生放射性肝病，在一定程度上影響了放射治療的效果[6]。非典型放射性肝病產(chǎn)生的癥狀與HBV再激活相關(guān)肝炎的癥狀十分相似，但HBV再激活與放射性肝病的產(chǎn)生機(jī)制存在較大的差異性[7]，如何有效鑒別非典型放射性肝病與HBV再激活相關(guān)肝炎是臨床面臨的難題之一，因此加強(qiáng)放療后HBV病毒再激活的相關(guān)危險(xiǎn)因素研究，具有十分重要的臨床意義。有研究指出，進(jìn)行細(xì)胞毒性藥物治療的實(shí)體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等患者以及進(jìn)行免疫抑制治療的骨髓移植患者，均有可能發(fā)生HBV病毒的再激活事件。此外，亦有報(bào)道指出，接受肝動(dòng)脈介入栓塞治療后的肝癌患者出現(xiàn)HBV病毒的再激活，而對(duì)于接受調(diào)強(qiáng)放療以及三維適形放療等精確放療的肝癌患者，關(guān)于治療后是否會(huì)發(fā)生HBV病毒的再激活及其影響機(jī)制情況，這在臨床上的報(bào)道仍然較少，因此探討HBV病毒再激活發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有利于改善肝癌患者放療后的預(yù)后情況。

放射治療后HBV病毒的再激活的相關(guān)機(jī)制尚不明確，且有報(bào)道進(jìn)行單因素分析后，仍無(wú)法發(fā)現(xiàn)HBV再激活發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8]。但亦有研究指出白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生的旁觀者效應(yīng)以及基線血清HBV DNA水平是影響HBV病毒再激活的因素。而在本研究中，通過(guò)對(duì)肝癌患者精確放療后的定期監(jiān)測(cè)與相關(guān)指標(biāo)的單因素分析后發(fā)現(xiàn)，HBV DNA水平、放療劑量等因素與HBV病毒再激活的發(fā)生顯著相關(guān)，而與性別、HBV狀況、Child-Pugh分級(jí)、有無(wú)門脈癌栓、TNM分期、甲胎蛋白水平、腫瘤大小及年齡等因素?zé)o關(guān)，在進(jìn)行多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)，僅有HBV DNA水平是HBV病毒再激活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與黃偉等[9]的報(bào)道結(jié)果相符。提示對(duì)肝癌患者放療前后進(jìn)行HBV DNA水平的監(jiān)測(cè)，有利于早期預(yù)防HBV再激活的發(fā)生，而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生HBV再激活的患者，往往需要進(jìn)行抗病毒治療，且治療后的預(yù)后情況并不理想。這進(jìn)一步證實(shí)了對(duì)該類患者進(jìn)行HBV DNA水平的監(jiān)測(cè)具有重要臨床意義。

HBV再激活的定義標(biāo)準(zhǔn)不同，且各檢測(cè)方法的敏感程度存在差異性，同時(shí)患者疾病的差異，因此不同研究報(bào)道的HBV病毒再激活的發(fā)生率具有差異性。本研究中，隨訪20周后，HBV病毒再激活發(fā)生率為25.71%，略高于相關(guān)研究[10]的報(bào)道結(jié)果，可能是由于監(jiān)測(cè)密度及檢測(cè)方法的敏感度等的差異而導(dǎo)致的。本研究中，鑒于實(shí)驗(yàn)室的實(shí)際情況及患者的承受能力，對(duì)該類患者的肝功能、甲胎蛋白、腎功能、HBV標(biāo)志物、基線血常規(guī)等指標(biāo)的檢測(cè)頻率均為1次/4周，因此有可能導(dǎo)致再激活發(fā)生率的誤差，再加上本研究選取的對(duì)象均為原發(fā)性肝癌患者，HBV再激活的發(fā)生是否與肝癌的種類有關(guān)，仍有待進(jìn)一步取證分析。

綜上所述，肝癌患者精確放療后存在較高的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，與基線血清HBV DNA水平有密切關(guān)系。精確放療前后應(yīng)進(jìn)一步減少與控制各類影響因素，將有利于控制該類患者HBV病毒再激活的發(fā)生，值得臨床進(jìn)一步研究。

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