趙國華 吳 杰 范中寶 劉 信 張 睿 許國巖

化療在胃癌的治療中占有重要位置，腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性和耐藥有關(guān)的因子，其中切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因(excision repair cross-complementing 1,ERCC1)、胸苷酸合成酶(TS)占有重要作用。ERCC1基因是DNA損失修復(fù)主要途徑(NER途徑)的關(guān)鍵基因，其正常表達(dá)能及時(shí)有效修復(fù)損失的DNA，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，并可做為化療療效的指標(biāo)[1-2]。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，不僅是腫瘤生長的重要因子，也是5-Fu發(fā)揮細(xì)胞毒性作用的目標(biāo)酶[3]。本文在文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上，采用Meta分析的方法，對近十幾年以來的國內(nèi)外發(fā)表的文章進(jìn)行綜合分析，旨在定量評價(jià)ERCC1和TS在預(yù)測采用奧沙利鉑和5-Fu聯(lián)合化療的胃癌患者化療療效的聯(lián)系強(qiáng)度，為胃癌的治療提供有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的選擇標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)為病例對照研究，每篇文獻(xiàn)按照病例對照的設(shè)計(jì)要求進(jìn)行研究設(shè)計(jì)，病例數(shù)量不限，病例與對照的匹配方式不限，文章中要有確切的病例人數(shù)和對照人數(shù)。按照兩組分別進(jìn)行暴露因素的比較，則可以納入。按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的系統(tǒng)評價(jià)員手冊4.2.6版所描述的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對所納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，包括樣本量的計(jì)算、隨機(jī)方案產(chǎn)生方法、分配方案隱蔽、盲法設(shè)計(jì)、退出/失訪報(bào)道、基線的可比性及意向性分析等。排除其余現(xiàn)況研究的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、研究質(zhì)量差、未按照病例對照要求進(jìn)行設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)少或不全的文獻(xiàn)。

1.2 病例的選擇標(biāo)準(zhǔn)

篩選標(biāo)準(zhǔn)：①RCT(randomized controlled trial，隨機(jī)對照試驗(yàn))或者病例對照臨床研究；②Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期胃癌；③手術(shù)為根治性胃癌手術(shù)；④術(shù)后給予化療，將奧沙利鉑和5-Fu做為一線化療藥物。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ期胃癌；②術(shù)后化療將奧沙利鉑和5-Fu做為二線用藥或合并其他化療藥物；③不是近5年內(nèi)發(fā)表的文章。

1.3 檢索文獻(xiàn)

計(jì)算機(jī)檢索中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)(CNKI)全文數(shù)據(jù)庫(2008-2013年)、重慶維普(VIP)中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(2008-2013年)、萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(2008-2013年)、PUMBED(2008-2013年)、Springerlink(2008-2013年)、OVID(2008-2013年)、Cochrane library，并對網(wǎng)上學(xué)術(shù)會議及報(bào)刊文獻(xiàn)等進(jìn)行相應(yīng)的檢索，檢索詞為胃癌、ERCC1、TS、RCT或病例對照研究和化療，共檢索到6篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。

1.4 確定納入的文獻(xiàn)

文獻(xiàn)的篩查和數(shù)據(jù)的提取由本人獨(dú)立完成，最后確定5篇文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.0 分析軟件進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，如果各個文獻(xiàn)的研究結(jié)果之間沒有差異則用固定效應(yīng)模型，若有則用隨機(jī)效應(yīng)模型[1]。計(jì)算合并OR值及可信限，畫出森林圖。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)的描述

納入的5篇文獻(xiàn)[4-8]中,包括成組設(shè)計(jì)和病例對照文獻(xiàn)。關(guān)于ERCC1的5篇文獻(xiàn)累計(jì)病例共610例，累計(jì)對照共447例(表1)。關(guān)于TS的2篇文獻(xiàn)累計(jì)病例共610例，累計(jì)對照共447例(表2)。

表1 5篇關(guān)于ERCC1預(yù)測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效的文獻(xiàn)

表2 2篇關(guān)于TS預(yù)測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效的文獻(xiàn)

2.2 一致性檢驗(yàn)

應(yīng)用Revman 5.0軟件進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，χ2=93.75，P<0.00001，表明這5篇文獻(xiàn)不同質(zhì)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果合并OR(odds ratio，相對危險(xiǎn)度)值為0.74，95%CI為0.58～0.95，不包括1，P<0.0001，說明ERCC1(-)對預(yù)測5-Fu和奧沙利鉑治療胃癌患者的療效有顯著性意義，見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的森林圖

2.3 一致性檢驗(yàn)

應(yīng)用Revman5.0軟件進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，χ2=0.2，P=0.64，表明這2篇文獻(xiàn)同質(zhì)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果合并OR值為7.55，95%CI為4.47～12.76，不包括1，P<0.0001，說明TS(+)對預(yù)測5-Fu和奧沙利鉑治療胃癌患者的療效有顯著性意義，見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的森林圖

3 討論

胃癌對化療敏感性差，多藥耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重。根據(jù)個體腫瘤的生物學(xué)特性選擇適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)檢測，研究其與耐藥及預(yù)后的關(guān)系，有助于合理用藥及預(yù)后。核苷酸切除修復(fù)系統(tǒng)(NER)是人類DNA損傷修復(fù)的重要途徑，專門修復(fù)紫外線、外源性化學(xué)物造成的DNA損傷，是移除DNA加合物的最主要過程，該過程的增強(qiáng)是導(dǎo)致腫瘤對鉑類藥物耐藥的主要原因之一。ERCCl是核苷酸切除修復(fù)過程中關(guān)鍵核心部件之一，已有多項(xiàng)體外及臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)在卵巢癌及肺癌等腫瘤，ERCCl通過改變腫瘤細(xì)胞內(nèi)platinum一DNA加合物的水平影響鉑類的療效；另一方面，也通過改變基因組的穩(wěn)定性。使腫瘤細(xì)胞的惡性增殖能力發(fā)生變化而影響生存時(shí)間。胸苷酸合成酶(TS)是嘧啶核苷酸合成的限速酶，它可以催化dUMP甲基化變成dTMP，是DNA生物合成的關(guān)鍵步驟。它不僅是腫瘤生長的重要因子，也是5-Fu發(fā)揮細(xì)胞毒性作用的目標(biāo)酶。

本文重點(diǎn)討論ERCC1和TS如何預(yù)測奧沙利鉑和5-Fu對胃癌患者化療療效。由于Meta分析本質(zhì)上是1種觀察性研究，是對以往發(fā)表的論文進(jìn)行總結(jié)分析，由于各種條件的限制，在每一步驟上都有可能產(chǎn)生偏倚，所以對分析結(jié)果解釋和評價(jià)要尤為慎重。

在本次Meta分析共納入國際和國內(nèi)公開發(fā)表的從2008到現(xiàn)在為止的5文獻(xiàn)，均為病例對照研究，且有良好的可比性，應(yīng)用統(tǒng)一的篩選標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，病例和對照均符合要求。應(yīng)用Revman5.0軟件進(jìn)行評價(jià)分析，結(jié)果可靠。但近5年錄入文獻(xiàn)數(shù)目較少，患者之間存在地區(qū)差異，可能會導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生，片面的影響結(jié)果。

綜上所述，本次Meta分析在一定程度上說明了ERCC1和TS在預(yù)測5-Fu和奧沙利鉑對胃癌患者化療療效時(shí)，具有顯著性意義，且定量描述了強(qiáng)度的大小，揭示了兩者之間的關(guān)系，雖可能有一些偏倚影響了本次分析，但是同樣可以提示人們使用ERCC1和TS可以做為胃癌術(shù)后化療的指標(biāo)，同時(shí)也希望人們可以早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，使自己保持一個健康的身體。

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