劉思旸 李愛民 張軍一 李 榮 羅榮城

轉(zhuǎn)移性乳腺癌是乳腺癌患者死亡的主要原因之一[1-3]。目前臨床醫(yī)生對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療有著廣泛選擇，例如化療、內(nèi)分泌治療、單抗靶向治療等[4]。對雌激素受體陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌來說，化療仍然是最主要的治療手段[5]。

多西他賽是1種新型紫杉烷類細(xì)胞毒性藥物，通過促進(jìn)與穩(wěn)定細(xì)胞微管裝配并同時(shí)防止微管解聚來發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用，從而抑制正常的有絲分裂過程[6-7]。在前期化療失敗后的局部進(jìn)展與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，多西他賽已經(jīng)被全球證實(shí)為主要維持治療藥物。目前多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的用量為60～100 mg/m2每3周注射1次，每次靜滴1 h[8]。然而，一些Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)單周方案可能會(huì)取得更好的療效[9-12]。然而，隨后開展的比較兩種方案的有效性與安全性的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果并不一致，兩種方案的優(yōu)劣存在長期爭議。因此我們認(rèn)為有必要針對現(xiàn)有的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較多西紫杉醇單周方案與三周方案在總體有效率(ORR)、無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)以及總體生存率(OS)方面的差別，為臨床醫(yī)生選用多西紫杉醇單藥化療方案提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究納入標(biāo)準(zhǔn)

本次meta分析研究僅納入隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。對于非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，例如綜述、個(gè)案報(bào)道、觀察性研究以及沒有提供足夠的研究細(xì)節(jié)來判斷是否滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的摘要，均不予采納。所納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)主要的研究對象為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，包括初診時(shí)就確認(rèn)有轉(zhuǎn)移的女性患者(“同時(shí)”轉(zhuǎn)移性疾病)和經(jīng)確診及治療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的女性患者(“遲發(fā)”轉(zhuǎn)移性疾病)。實(shí)驗(yàn)組與對照組患者分別采用多西紫杉醇三周方案與單周方案，并且均作為單藥化療使用。本次系統(tǒng)評價(jià)研究的主要指標(biāo)為兩組ORR、PFS和OS；次要指標(biāo)為兩個(gè)以上隨機(jī)對照研究中3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

將“[(mammary OR breast) AND (cancer OR malign*OR neoplasm*OR carcinom*)]AND (docetaxel OR taxotere) AND (weekly)”作為英文檢索詞，將“多西紫杉醇”和“乳腺癌”作為中文檢索詞，分別對Pubmed、Embase、Corchrane Library以及CNKI進(jìn)行所有原始文獻(xiàn)的搜索。最終檢索時(shí)間為2013年3月11日。另外，還檢索了Google 學(xué)術(shù)、ASCO會(huì)議摘要以及利用WHO官方網(wǎng)站檢索的隨機(jī)對照研究。所有原始研究的參考文獻(xiàn)也一并檢索以便獲取所有相關(guān)文獻(xiàn)。必要時(shí)聯(lián)系原作者咨詢相關(guān)信息來確認(rèn)該研究是否符合本次meta分析研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 數(shù)據(jù)采集與分

去除重復(fù)文獻(xiàn)之后，應(yīng)用現(xiàn)有檢索策略共檢出101篇原始文獻(xiàn)。通過三個(gè)步驟最終確認(rèn)納入的臨床研究。首先，瀏覽每個(gè)研究的題目與摘要初步確認(rèn)檢出文獻(xiàn)與本次系統(tǒng)評價(jià)的相關(guān)性。初篩工作由兩名系統(tǒng)評價(jià)員獨(dú)立完成。最終意見不一致時(shí)由兩名系統(tǒng)評價(jià)員通過討論解決。第二，通過閱讀摘要獲取關(guān)于研究的主要信息，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。例如，一篇題目相關(guān)的、文獻(xiàn)摘要闡述臨床研究主要比較多西紫杉醇的聯(lián)合化療方案的有效性，這樣的文獻(xiàn)不予納入。最后獲取經(jīng)過前兩步篩選后剩余的摘要全文。應(yīng)用Corchrane系統(tǒng)評價(jià)手冊來評估每個(gè)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[13]，標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③是否使用盲法；④減員偏倚；⑤發(fā)表偏倚。五條標(biāo)準(zhǔn)均符合的研究質(zhì)量評為A級；其中一條或多條評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)部分滿足或不清楚評為B級，五條標(biāo)準(zhǔn)均不符合者評為C級。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)應(yīng)用Revman 5.2 軟件完成。構(gòu)建二分類變量模型，并計(jì)算每個(gè)納入研究的危險(xiǎn)度比(risk ratio，RR)來評估總體有效率的相對危險(xiǎn)度。對PFS與OS這類時(shí)間變量，采用HR值(hazard ratio，HR)作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，當(dāng)HR值不可從原始文獻(xiàn)中直接獲取時(shí)，應(yīng)用Tiemey方法計(jì)算得出[14]。

根據(jù)所納入研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來選用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[15]。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的大小，通過Cochran Q檢驗(yàn)計(jì)算得出的Ⅰ2值及95%相對置信區(qū)間(P值小于0.1為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)來反應(yīng)[16]。當(dāng)Ⅰ2≥50%時(shí)則為所納入研究之間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性顯著，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[17]。

2 結(jié)果

2.1 檢索與篩選

共9篇文獻(xiàn)包括5篇全文與4篇會(huì)議摘要符合本次meta分析的納入標(biāo)準(zhǔn)，然而其中三篇會(huì)議摘要沒有提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[24-26]。通過文獻(xiàn)檢索與篩選，最終納入6篇文獻(xiàn)(包括5篇全文與1篇會(huì)議摘要)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[18-23]?？傆?jì)有562例患者數(shù)據(jù)參與分析，其中273例患者隨機(jī)接受多西紫杉醇單周方案治療，另289例患者給予三周方案化療。

2.2 納入研究主要特點(diǎn)

本次meta分析共納入了6篇隨機(jī)對照研究，旨在比較單藥多西紫杉醇單周與三周化療方案對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性與安全性，各研究在患者年齡、性別以及腫瘤發(fā)生等方面基線情況具有可比性。6個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評級均為B級，納入文獻(xiàn)特點(diǎn)見表1。

這些臨床試驗(yàn)研究對總體有效率(ORR)及總體生存率(OS)的定義相同，然而不同研究對疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)與無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的定義有所不同。事實(shí)上，三個(gè)臨床研究中PFS的定義是準(zhǔn)確的[18-19,21]，另外一個(gè)研究中對TTP的定義實(shí)際上是PFS。

表1 納入文獻(xiàn)特點(diǎn)

2.3 有效性與安全性分析結(jié)果

共6項(xiàng)臨床研究總計(jì)562例患者數(shù)據(jù)進(jìn)入統(tǒng)計(jì)。

多西紫杉醇單周與三周單藥化療方案比較，ORR、PFS及OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。納入6項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析ORR差異，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，合并RR值0.78，95%CI 0.61-1.91，P=0.06；無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Ⅰ2=0，P=0.48)(圖1)。4項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)總計(jì)462例患者提供數(shù)據(jù)進(jìn)行PFS與OS差異分析，采用固定效應(yīng)模型分析PFS，合并HR值1.05，95%CI 0.89-1.23，P=0.58；無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Ⅰ2=0，P=0.52)(圖2)；由于分析OS的4項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)間體現(xiàn)出中等異質(zhì)性(Ⅰ2=57%，P=0.78)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析OS差異，合并HR值1.11，95%CI 0.89-1.23，P=0.58(圖3)。

圖1 多西紫杉醇單周與三周方案ORR比較的meta分析

圖2 多西紫杉醇單周與三周方案PFS比較的meta分析

圖3 多西紫杉醇單周與三周方案OS比較的meta分析

當(dāng)采用多西紫杉醇單周方案時(shí)，3～4級中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和神經(jīng)毒性發(fā)生率均顯著降低，合并OR值以及95%置信區(qū)間見表2。

表2 多西紫杉醇單周與三周方案3～4級不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

紫衫烷類化療藥物的問世是乳腺癌化療中的一個(gè)重要突破，九十年代中期，紫杉醇開始用于乳腺癌術(shù)后輔助治療?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)紫衫烷類為基礎(chǔ)的化療方案與不含紫衫烷類的化療方案相比可以提高轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存率，紫衫烷類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床[27]。3種紫衫烷類藥物，即紫杉醇、多西紫杉醇以及白蛋白結(jié)合型紫杉醇現(xiàn)在均可作為單藥化療或聯(lián)合化療中的一種藥物應(yīng)用于臨床。紫杉醇單周方案已經(jīng)證實(shí)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中總體生存率優(yōu)于三周方案[5]，目前已成為乳腺癌的推薦治療方案。紫杉醇與多西紫杉醇均屬于紫衫烷類藥物，多西紫杉醇是否有類似的特征，我們?nèi)匀徊惶宄?。我們的meta分析結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效性方面，多西紫杉醇單周方案并不優(yōu)于三周方案，不過總體生存率在兩種方案中類似，單周方案的PFS與OS均未較三周方案有提高。我們對這種差異的合理解釋是2種藥物在藥物動(dòng)力學(xué)上的不同?；诜蔷€性動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，紫杉醇為1種對給藥方案有依存性的細(xì)胞毒藥物(schedule-dependent)[28]。此外，紫杉醇的活性與細(xì)胞周期直接相關(guān)，因此，更頻繁或持續(xù)的給藥將會(huì)導(dǎo)致更高的有效性。另一方面，多西他賽是1種給藥方案非依存性藥物(schedule-independent)[19]。我們的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，單周多西紫杉醇與三周多西紫杉醇方案相比并沒有顯示出更好的有效性。因此，我們認(rèn)為多西紫杉醇和紫杉醇雖然同屬于紫杉烷類，但應(yīng)視為兩個(gè)不同的化療藥物，不能將兩種藥物的用法混同。綜上所述，多西紫杉醇單周方案與既往標(biāo)準(zhǔn)三周方案相比療效相同，多西紫杉醇的三周方案仍是其標(biāo)準(zhǔn)用法。不過我們進(jìn)行毒副作用統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)單周方案的3～4級不良事件發(fā)生率顯著低于三周方案，例如，中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱以及神經(jīng)毒性。這說明單周方案耐受性更好，對老年轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者和一般情況較差的患者是一個(gè)更合適的化療方案。

本篇meta分析仍存在不足。首先，盡管我們搜索了所有與本篇meta相關(guān)的所有已發(fā)表文獻(xiàn)，我們沒能獲取灰色文獻(xiàn)數(shù)據(jù)即開展了隨機(jī)臨床試驗(yàn)但沒有正式發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，我們沒能聯(lián)系到兩個(gè)研究的作者來鑒定實(shí)驗(yàn)隨機(jī)化的具體過程[22-23]。因此我們的meta分析結(jié)論中存在選擇性偏倚。第二，大部分所納入的實(shí)驗(yàn)研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短。第三，當(dāng)我們統(tǒng)計(jì)分析PFS這一藥物有效性指標(biāo)時(shí)，文獻(xiàn)中對TTP與PFS的定義是不一樣的。不過現(xiàn)已發(fā)表的文獻(xiàn)中普遍存在這種定義問題[29]。盡管我們經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析得出了PFS 的合并HR值，這種由于定義不清造成的不可避免的誤差依然存在。因此對于PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果我們要慎重看待。希望未來開展的臨床試驗(yàn)研究可以準(zhǔn)確地定義PFS，從而為腫瘤學(xué)研究提供可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

目前化療方案的優(yōu)化選擇，是臨床乳腺癌研究的一個(gè)焦點(diǎn)。隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)是明確何種方案可以使患者受益的最有效方法。鑒于與本次系統(tǒng)評價(jià)相關(guān)的臨床研究數(shù)量較少且樣本量較小，我們都應(yīng)鼓勵(lì)臨床醫(yī)生以及患者多參與臨床實(shí)驗(yàn)。另外，我們發(fā)現(xiàn)我們所納入的大部分臨床試驗(yàn)在開展前沒有注冊，因此無法通過搜索注冊號來獲取臨床試驗(yàn)開展前所提出的臨床實(shí)驗(yàn)協(xié)議，從而無法判斷實(shí)驗(yàn)得出的最終結(jié)果是否與研究初衷一致。因此，我們呼吁所有研究者在開展臨床試驗(yàn)前在WHO官網(wǎng)或中國臨床試驗(yàn)平臺進(jìn)行注冊并提交臨床試驗(yàn)協(xié)議，共同推動(dòng)臨床試驗(yàn)規(guī)范化發(fā)展。

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