熊 文 徐 時 吳東進(jìn) 吳澤明 唐 波

本文對乳腺癌的影像學(xué)分級、形態(tài)學(xué)分級與免疫病理進(jìn)行對照研究，探討其內(nèi)在聯(lián)系，對乳腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后進(jìn)行評估。

1 材料與方法

1.1 病例資料

從2010年1月至2010年6月，收集臨床病理資料齊全、術(shù)前影像學(xué)檢查資料完整的乳腺癌病例63例，均為女性，年齡31～81歲(中位年齡54.3歲)行全視野數(shù)字化X線攝影檢查、B超、MRI檢查，乳腺癌術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行ER、PR、HER-2及組織學(xué)分級的檢測。

1.2 儀器和方法

超聲檢查：應(yīng)用美國GE Healthcare LOGIQ9彩色超聲診斷儀，探頭頻率為7.0～12.5 MHz，對雙側(cè)乳腺分別進(jìn)行各個象限的放射狀掃描，記錄腫塊的部位、數(shù)目、大小、形狀、邊界、內(nèi)部回聲、腫塊內(nèi)部及周邊血流分布。

鉬靶X線檢查：應(yīng)用意大利FLATBYM鉬靶X線機(jī)，對每位患者均行雙側(cè)或單側(cè)乳腺軸位及斜位攝片(斜位投射角度垂直于胸大肌外緣走行方向)，必要時將病灶局部加壓放大攝片。記錄腫塊的位置、數(shù)目、大小、邊界情況、密度、鈣化性質(zhì)及其數(shù)目和分布。

MRI： 應(yīng)用Philips A chieva3.0T 超導(dǎo)MRI掃描儀，患者俯臥于特制乳腺體架上，雙乳自然懸垂于體架洞穴內(nèi)，用體部柔軟線圈或14 cm 表面線圈行雙側(cè)或單側(cè)乳房檢查，并行動態(tài)增強(qiáng)掃描。

1.3 BIRADS分類

參照美國放射學(xué)會制定的第4版乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)的分類標(biāo)準(zhǔn)[1]：0類：限時進(jìn)一步的診斷評價 。1類：乳腺攝影顯示乳腺結(jié)構(gòu)清楚而沒有病變顯示。2類：肯定的乳腺良性腫塊。3類：可能良性，建議在6個月后隨訪，惡性幾率小于2%。4A類：用來表述需要介入處理但惡性度較低的病變。4B類：包括中等擬似惡性的病變。4C類：病變表示中等稍強(qiáng)擬似惡性的病變 。5類：用來表述幾乎肯定是乳腺癌的病變。6類：是新增加的類型，用來描述已被活檢證實為乳腺癌但先前僅僅進(jìn)行了有限的治療(如外科切除、放療、化療或乳腺切除術(shù))的病例。

1.4 免疫組織化學(xué)法

采用免疫組化SP法，所用試劑購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，按照說明書進(jìn)行操作，用已知陽性標(biāo)本切片和PBS分別作為好陽性和陰性對照。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用檢驗、方差分析和相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果

乳腺癌病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌37例(58.73%)，浸潤性小葉癌7例(11.11%)，導(dǎo)管原位癌6例(9.52%)，小葉原位癌5例(7.93%)，髓樣癌3例(5.76%)，黏液腺癌2例(3.17%)，特殊類型癌3例(4.76%)。組織學(xué)分級： Ⅰ期4例、Ⅱ期43例、Ⅲ期16例。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

63例乳腺癌患者均行B超、鉬靶及MRI檢查，其影像學(xué)分類，見表1。

表1 影像學(xué)分類(BIRADS)比較/例

ER、PR及HER-2表達(dá)與腫瘤大小相關(guān)性見表2。

表2 ER、PR及HER-2表達(dá)與腫瘤大小的相關(guān)性/例

注：T1為腫瘤直徑≤2 cm，T2為>2～≤5 cm，T3為>5 cm。

每個病例均行免疫標(biāo)記物檢查，BIRADS分類與ER、PR及HER-2表達(dá)的相關(guān)性，見表3。BIRADS分類與乳腺癌組織學(xué)分級呈正相關(guān)性，見表4。

表3 BIRADS分類與免疫標(biāo)記物的相關(guān)性/例

表4 BIRADS分類與乳腺癌組織學(xué)分級的相關(guān)性/例

BIRADS分類與乳腺癌腫瘤大小、組織學(xué)分級及免疫標(biāo)記物表達(dá)的相關(guān)性，見表5。

表5 BIRADS分類與腫瘤大小、組織學(xué)分級及免疫標(biāo)記物的相關(guān)性分析

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其早期治療后生存率高，影像學(xué)檢查在乳腺癌早期診斷中具有舉足輕重的作用[2]。其BIRADS分級越高，患乳腺癌的危險性越高或乳腺癌的惡性程度越高[3]。BIRADS分級與乳腺癌組織學(xué)分級、分子生物學(xué)指標(biāo)之間相互之間可能存在復(fù)雜而密切的聯(lián)系，探究其表達(dá)及相互關(guān)系可更清楚地了解乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及生物學(xué)行為，對診斷、治療及預(yù)后預(yù)測有重要的臨床意義，同時可以為靶向藥物的個體化治療提供參考和療效預(yù)測[4]。

本組實驗中腫塊大小與組織分級、鉬靶分級呈正相關(guān)，B超、鉬靶、核磁共振影像學(xué)分類之間密切相關(guān)。鉬靶分類與組織分級顯著相關(guān)，其次是核磁共振，不同病理分級腫塊的B超的影像學(xué)表現(xiàn)是顯著不同的。超聲檢查對乳腺癌的診斷具有快捷、無創(chuàng)、無輻射、可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)，但超聲成像的局限性是對檢查醫(yī)師素質(zhì)的依賴性。此外，復(fù)查時難以獲得準(zhǔn)確的對比圖像，對病灶的定性診斷往往不如典型的數(shù)字乳腺鉬靶X線準(zhǔn)確，且對僅以惡性鈣化灶為唯一陽性體征的早期乳腺癌容易漏診[5]，而乳腺鉬靶X線檢查是整體乳腺攝片，受檢查者的主觀因素影響較乳腺超聲要小，但是對于表現(xiàn)不典型的病變，特別是致密型乳腺及小乳腺的病變，鉬靶X線容易漏診[6]，其對部位深、靠近胸壁的病變難以顯示，對局限性小葉增生、邊緣欠清的小腺瘤及小的癌腫分辨不清。另外，無法了解腫瘤的血液供應(yīng)情況及存在輻射等不良反應(yīng)是乳腺鉬靶X線片公認(rèn)的局限性。乳腺鉬靶X線攝片在乳腺邊緣存在盲點(diǎn)，超聲檢查正好可彌補(bǔ)這一缺陷。鉬靶X線與超聲能夠相互彌補(bǔ)不足，兩者結(jié)合對乳腺腫塊進(jìn)行綜合評價，可明顯提高早期乳腺癌的檢出率。MRI具有無創(chuàng)、可顯示腫瘤整體情況和同時反映解剖與生理特征等優(yōu)點(diǎn)，故對一些鉬靶X線或超聲不能確診的乳腺疾病，MRI有助于提供詳細(xì)的診斷依據(jù)，在發(fā)現(xiàn)及評價乳腺小病灶、多灶性和多中心性病灶以及乳腺深部病灶方面占優(yōu)勢[7]，MRI 檢查的局限性主要是：對鈣化不敏感，無法明確地顯示乳腺癌的微小鈣化。本組病例鈣化顯示率僅為13.97%。另外乳腺癌的動態(tài)增強(qiáng)表現(xiàn)(包括時間-信號強(qiáng)度曲線)有部分與良性病變重疊；MRI設(shè)備復(fù)雜，檢查費(fèi)用較高，檢查時間較長，影像易受呼吸、心臟搏動偽影的影響。

HER-2是1種原癌基因，其癌基因編碼P185磷酸蛋白是Ⅰ型酪氨酸激酶受體，位于第17號染色體。HER-2編碼的跨膜生長因子受體是EGFR家族成員，HER-2具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶樣活性，在胚胎發(fā)育形成及上皮分化中有一定作用。它同乳腺癌的生成及演進(jìn)有關(guān)系，過度表達(dá)可致腫瘤的發(fā)生[8]。腫瘤大小是劃分乳腺癌臨床分期的重要依據(jù)之一，也是判斷預(yù)后的重要因素[9]，本組實驗中HER-2不同級別的腫塊表達(dá)中存在差異。HER-2陽性表達(dá)BIRADS分級中呈明顯上升趨勢。HER-2高表達(dá)，提示腫瘤惡性程度高，Hoque等學(xué)者[10]研究發(fā)現(xiàn)不論是導(dǎo)管內(nèi)癌，還是浸潤性乳腺癌，病理組織學(xué)分級高的乳腺癌組織中HER-2基因增強(qiáng)表達(dá)的頻率高，認(rèn)為HER-2能促進(jìn)腫瘤的局部浸潤能力，使腫瘤更具侵襲性，從而影響乳腺癌的分化程度。HER-2過度表達(dá)預(yù)示乳腺癌組織學(xué)分級高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多及預(yù)后不良。在B超、鉬靶片腫塊分級中CerbB-2陽性率顯著不同，分級越高表達(dá)率越高，提示惡性程度高，與分級相吻合。

本組實驗中ER、PR與組織學(xué)分級呈負(fù)相關(guān)，不同文獻(xiàn)報道不一。多數(shù)文獻(xiàn)報道乳腺癌病理組織學(xué)分級愈高，ER、PR 表達(dá)愈低，它們間表達(dá)差異有顯著性，提示ER、PR 表達(dá)與乳腺癌病理組織學(xué)分級間有直接的相關(guān)性[11]。腫瘤病理類型、大小、淋巴結(jié)、病理分級、血管浸潤、激素受體是預(yù)測乳腺癌預(yù)后的總要指標(biāo).目前研究證實，乳腺癌是唯一的應(yīng)用影像學(xué)檢查(X線攝影)進(jìn)行普查從而降低病死率的惡性腫瘤[12]。隨著分子生物學(xué)和免疫組織化學(xué)的快速發(fā)展，HER-2、ER、PR 已成為乳腺癌患者常規(guī)檢查指標(biāo)，ER、PR對術(shù)后激素治療方案的制定及患者預(yù)后的評價意義重大[13]。ER、PR狀態(tài)以及HER-2等癌基因或抑癌基因的表達(dá)情況在一定程度上反應(yīng)了乳腺癌的生物學(xué)行為和患者的預(yù)后。各種癌基因、抑癌基因及其表達(dá)產(chǎn)物決定了腫瘤的生物學(xué)行為和組織病理形態(tài)改變，進(jìn)而決定腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)，這是腫瘤標(biāo)記物和腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)存在一定程度關(guān)聯(lián)的內(nèi)在原因。

鉬靶X線征象與ER、PR、HER-2陽性的相關(guān)性： ER是1種專一性強(qiáng)、親和力高的受體蛋白，ER的陽性率與乳腺癌的病理類型有一定的關(guān)系[14]。鉬靶的X線表現(xiàn)中，與邊緣規(guī)則的腫瘤相比，毛刺狀腫瘤ER陽性率更高[15]。有毛刺的乳腺癌易見于組織學(xué)級別較低者，預(yù)示腫瘤具更低的侵襲性行為，內(nèi)分泌治療效果較好，預(yù)后較好，生存率明顯增高。PR的合成必須有雌激素作為啟動，PR是雌激素作用的最終產(chǎn)物，缺乏ER時很少能合成PR，PR 的存在說明ER 確有其活力。大多數(shù)PR陽性的乳腺癌，ER也是陽性，本組病例中ER、PR陽性的患者42例。在臨床治療過程中，單獨(dú)ER陽性的患者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)55%，ER、PR陽性的患者對內(nèi)分泌治療反應(yīng)的可達(dá)75 %～80 %[16]，這說明了同時檢測ER和PR的重要性。

本組數(shù)據(jù)中腫瘤大小、病理分級與鉬靶BIRADS呈正相關(guān)，從組織病理學(xué)角度，該結(jié)果能得到合理的解釋。病理組織學(xué)提示，腫瘤大小與其惡性程度有關(guān)，在>1.0 cm的乳腺癌中，由于癌細(xì)胞分泌腫瘤血管生成因子，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移，因此，腫瘤越大，其侵襲性越強(qiáng)。至于類圓形腫塊、桿狀鈣化與癌腫惡性度、侵襲性的關(guān)系，未見相關(guān)文獻(xiàn)報道，其機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

乳腺癌的診斷通常采用臨床、影像學(xué)檢查以及組織學(xué)活檢的“三聯(lián)”方式，選擇乳腺影像學(xué)檢查方法應(yīng)以有效診斷為原則，以經(jīng)濟(jì)、簡便為前提，以準(zhǔn)確、無創(chuàng)為目標(biāo)，合理應(yīng)用，優(yōu)化選擇。鉬靶X線攝影可以作為1種非侵襲性檢查方法，在術(shù)前術(shù)后監(jiān)測ER、PR、HER-2的表達(dá)情況，為臨床內(nèi)分泌治療，判斷預(yù)后等提供依據(jù)。

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