解 放 孫曉剛 李 巖 趙繼明 牛志宏 呂家駒 丁森泰

膀胱尿路上皮癌是泌尿生殖系常見的腫瘤，盡管吉西他濱聯(lián)合順鉑的GC方案已被應(yīng)用為治療晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案[1]，但對(duì)于T3～T4和(或)N+M0膀胱癌高危患者，5年生存率也僅為25%～35%[2]。此外，雖然GC方案較MVAC(氨甲蝶呤、長(zhǎng)春堿、阿霉素、順鉑)方案耐受性好，但也仍有明顯的臨床不良反應(yīng)[1]。研究證實(shí)鏈球菌制劑力爾凡作為1種廣譜、雙效的生物免疫增強(qiáng)劑，能夠減輕放、化療不良反應(yīng)并提高療效[3-5]，但是目前尚缺乏力爾凡配合化療藥物對(duì)晚期膀胱癌治療效果的研究。我們應(yīng)用力爾凡聯(lián)合GC方案化療治療晚期膀胱尿路上皮癌，并與單純GC方案化療進(jìn)行了比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究納入了2009年1月-2012年6月83例在我院病理檢查證實(shí)為膀胱尿路上皮癌患者，所有患者化療前評(píng)估KPS評(píng)分>70分，每個(gè)化療周期前24 h常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能等輔助檢查證實(shí)相關(guān)指標(biāo)均無明顯異常。83例中男性64例，女性19例，年齡39～86歲，平均年齡(64.9±10.8)歲。參考國際抗癌協(xié)會(huì)2009年分期方法[6]，臨床分期均為T3b～T4期，其中盆腔膀胱周圍臟器組織浸潤(rùn)8例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移4例，全身多發(fā)轉(zhuǎn)移41例。83例患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(39例)及對(duì)照組(44例)。

1.2 治療方案

對(duì)照組僅給予吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)化療。吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1、8、15天，30～60 min滴完；順鉑30 mg/m2，化療第1～3天靜脈滴注，28天為1個(gè)療程。化療前3天常規(guī)每日水化，化療前30 min靜脈推注地塞米松10 mg、肌內(nèi)注射苯海拉明40 mg，常規(guī)給予高選擇性5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑預(yù)防消化道反應(yīng)及止吐治療，同時(shí)根據(jù)飲食情況補(bǔ)液。對(duì)化療后Ⅱ度以上粒細(xì)胞缺乏者給予集落刺激因子升白細(xì)胞治療。實(shí)驗(yàn)組除常規(guī)行GC治療外，給予甘露聚糖肽(商品名力爾凡，10 mg/支)聯(lián)合治療。靜脈滴注力爾凡20 mg+生理鹽水100 ml，每天1次，連用21天。2組患者進(jìn)行2周期治療后評(píng)價(jià)療效，有效患者完成6個(gè)療程治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 每周期治療前后對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)體檢及影像學(xué)檢查測(cè)量、評(píng)估腫瘤病灶，根據(jù)WHO規(guī)定的實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)。此外，研究開始及2個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)對(duì)比2組KPS評(píng)分變化。

1.3.2 不良反應(yīng) 所有患者每周期定期復(fù)查血常規(guī)，肝、腎功能。不良反應(yīng)按照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，依次分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用方差分析(one-way ANOVA)和獨(dú)立t檢驗(yàn)對(duì)比組間數(shù)據(jù)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

實(shí)驗(yàn)組39例患者均完成2個(gè)療程以上治療周期，總周期數(shù)162個(gè)，平均完成4.2個(gè)周期，2組平均完成周期數(shù)沒有顯著差異。治療組中CR 6例(15.4%)，PR 20例(51.3%)，SD 10例(25.6%)，PD 3例(7.7%)，總有效率為66.7%。對(duì)照組44例患者提前退出治療2例，其中1例因化療1周期后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后自動(dòng)放棄繼續(xù)化療；另1例因化療第2天出現(xiàn)急性腎功能不全，給予對(duì)癥處理后血肌苷、尿素氮恢復(fù)正常后退出。其余42例患者至少完成2個(gè)療程以上化療周期，總周期數(shù)151個(gè)，平均完成3.6個(gè)周期。其中CR 5例(11.9%)，PR 16例(38.1%)，SD 13例(31.0%)，PD 8例(19.0%)，總有效率為50.0%。實(shí)驗(yàn)組總有效率與對(duì)照組相比，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.18)。

2.2 臨床受益反應(yīng)

KPS評(píng)分：治療2周期后實(shí)驗(yàn)組中KPS穩(wěn)定22例(56.4%)，提高12例(30.8%)，下降5例(12.8%)。實(shí)驗(yàn)組治療前KPS平均評(píng)分為77.4分，與對(duì)照組相比沒有顯著差異；治療2個(gè)周期后平均KSP評(píng)分為79.0分，與治療前相比沒有顯著變化(P=0.496)。對(duì)照組患者中KPS評(píng)分穩(wěn)定19例(45.2%)，提高9例(21.4%)，下降14例(33.3%)。對(duì)照組治療前平均KSP評(píng)分為78.8分，治療2個(gè)周期后平均KPS評(píng)分下降至76.2分，但與治療前相比沒有顯著變化(P=0.240)。實(shí)驗(yàn)組治療后平均KPS(79.0)與對(duì)照組治療后平均KPS(76.2)相比提高，但是差異卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.263)。此外，對(duì)比治療2個(gè)周期后KSP評(píng)分穩(wěn)定及提高人數(shù)，實(shí)驗(yàn)組(34/39)比對(duì)照組(28/42)顯著增加(P=0.037)。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)以及骨髓抑制等。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞降低、血小板減少、貧血。無明顯發(fā)熱且過敏反應(yīng)均較輕，給予對(duì)癥治療后無明顯不適。除對(duì)照組1例患者因腎功能不全退出研究外，其他完成患者均未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，全組患者未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。實(shí)驗(yàn)組在脫發(fā)、貧血、白細(xì)胞降低及血小板減少等方面發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，見表1。在該研究的血液學(xué)毒性反應(yīng)中，Ⅲ～Ⅳ度血小板減少率實(shí)驗(yàn)組為3.1% (5/162)，對(duì)照組為6.6% (10/151)，但沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.187)；Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞降低實(shí)驗(yàn)組為4.9% (8/162)，對(duì)照組為13.9% (21/151)，實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組顯著降低(P=0.006)；除對(duì)照組中出現(xiàn)了1例Ⅲ度貧血，其他患者貧血均為輕度。此外治療周期實(shí)驗(yàn)組推遲13例/次，對(duì)照組推遲31例/次，均為骨髓抑制造成白細(xì)胞或者血小板減少未恢復(fù)，給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后繼續(xù)化療，周期推遲最長(zhǎng)未超過1周；實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組顯著減少(P=0.001)。此外，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)對(duì)照組2周期治療后出現(xiàn)脫發(fā)(53.6%)的患者明顯多于實(shí)驗(yàn)組(36.4%)(P=0.003)。見表1。

表1 對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)/例

3 討論

尿路上皮癌占膀胱癌的90.0%以上，且近年來發(fā)病率逐漸增高[7]。目前對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為根治性膀胱切除術(shù)，但術(shù)后仍有50.0%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，提高晚期膀胱癌患者的生存率已成為臨床醫(yī)師尤為關(guān)注的問題。轉(zhuǎn)移性膀胱癌應(yīng)常規(guī)行全身系統(tǒng)化療，尤其是無法切除、彌漫性轉(zhuǎn)移、可測(cè)量的轉(zhuǎn)移病灶，身體狀況不宜或不愿意接受根治性膀胱切除術(shù)者也可行全身系統(tǒng)化療±放療。全身化療2～3周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如腫瘤減小或穩(wěn)定，則追加2周期化療。既往研究證實(shí)膀胱癌對(duì)含順鉑的化療方案比較敏感，總有效率為40%～75%，其中12%～20%的患者局部病灶獲得完全緩解，10%～20%的患者可獲得長(zhǎng)期生存[8]。目前，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)已被認(rèn)為是治療晚期膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案，研究顯示GC方案的CR為12%～22%，PR為33.0%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間為23周，中位總生存時(shí)間為13.8個(gè)月，較MVAC方案耐受性好[1,9]。同時(shí)研究提示，GC方案可使部分患者獲得臨床受益，表現(xiàn)為KPS評(píng)分升高及體重增加，但是否能明顯改善患者的生活質(zhì)量有待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)[10-11]。

力爾凡是溶血性鏈球菌經(jīng)深層發(fā)酵精致提取的甘露聚糖肽,可顯著抑制腫瘤細(xì)胞DNA多聚酶的活性，從而降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂和增殖，并促使腫瘤染色體斷裂細(xì)胞凋亡；力爾凡還具有強(qiáng)大的免疫增強(qiáng)作用，可以活化巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T-細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子來間接地達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。此外，研究還提示力爾凡可以減少化療藥物對(duì)白細(xì)胞和血小板的殺傷作用，同時(shí)通過促使CSF的分泌以增強(qiáng)白細(xì)胞及血小板的數(shù)量，因此力爾凡與放、化療合用可起到增效減毒作用，從而能有效提高患者生存質(zhì)量[3,5,12]。在本次研究對(duì)照組中GC方案CR (11.9%)及PR (38.1%)與以上文獻(xiàn)報(bào)道相符合，同時(shí)聯(lián)合力爾凡的實(shí)驗(yàn)組CR (15.4%)及PR (51.3%)雖然在治療緩解率上高于對(duì)照組，但卻與對(duì)照組沒有顯著差異。該結(jié)果也提示了力爾凡對(duì)膀胱尿路上皮癌可能具有一定臨床治療效果，但因?yàn)楸狙芯坎±龜?shù)目有限，所以隨著今后進(jìn)一步研究患者例數(shù)的增多可得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

此外，我們本次還針對(duì)兩組化療方案對(duì)患者的生活質(zhì)量的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果提示雖然治療2周期對(duì)照組有33.3%患者因?yàn)榛煻鴮?dǎo)致了KSP評(píng)分下降，但是治療前與治療后相比KPS評(píng)分沒有顯著變化，說明患者對(duì)GC方案耐受性良好。同時(shí)，結(jié)果還發(fā)現(xiàn)雖然實(shí)驗(yàn)組中患者治療2個(gè)周期后平均KSP評(píng)分較治療前提高并不顯著，但是僅有12.8%患者KSP評(píng)分出現(xiàn)下降。治療前后相比沒有明顯變化。為了避免患者分組造成的誤差，我們?cè)陔S機(jī)分組的基礎(chǔ)上對(duì)比了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前的KSP評(píng)分，結(jié)果2組沒有顯著差異。但是通過對(duì)比治療2個(gè)周期后KSP評(píng)分穩(wěn)定及提高人數(shù)，實(shí)驗(yàn)組比單純GC方案對(duì)照組顯著增加，提示聯(lián)合力爾凡進(jìn)行化療可使患者在化療后具有更好的臨床受益，即力爾凡的使用對(duì)提高患者生活質(zhì)量有明顯的意義。

本次研究探討了兩組患者用藥后的不良反應(yīng)，2組均未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡病例，提示2組方案的安全性、耐受性較高。其中GC方案對(duì)照組的研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符[13]。GC方案主要不良反應(yīng)表現(xiàn)在骨髓抑制的血液學(xué)毒性，此外發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)也都是常見反應(yīng)。其中3～4級(jí)的白細(xì)胞和血小板減少在GC方案中雖然常見，但卻常常不需輸血，除1例患者出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制后給予細(xì)胞集落刺激因子恢復(fù)正常后自動(dòng)放棄治療外，其他患者僅需對(duì)癥處理后并必要時(shí)推遲周期均可在恢復(fù)正常后繼續(xù)化療。本次研究中聯(lián)合力爾凡治療組的血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞減少率與對(duì)照組相比均較低，尤其是顯著改善了白細(xì)胞減少。同時(shí)，聯(lián)合力爾凡治療患者因骨髓抑制導(dǎo)致周期推遲病例數(shù)也明顯減少。該結(jié)果與力爾凡早期研究結(jié)果一致，表明力爾凡對(duì)化療引起的血液細(xì)胞減少，尤其是WBC減少具有保護(hù)作用[5,14]。雖然以往研究提示力爾凡通過促使造血刺激因子分泌方式來減輕化療的骨髓抑制，但是其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

以往研究提示聯(lián)合力爾凡化療方案發(fā)熱反應(yīng)有所增高，認(rèn)為這與力爾凡本身激發(fā)免疫活性而引起的發(fā)熱有關(guān)[5]。然而本組研究中2組患者過敏反應(yīng)均較輕，給予對(duì)癥治療后無明顯不適，均無因藥物直接因其的中度以上發(fā)熱反應(yīng)。此外，本次完成研究的2組患者未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，但是對(duì)照組中出現(xiàn)了1例因急性腎功能不全的患者，雖然給予對(duì)癥處理后血肌苷、尿素氮恢復(fù)正常，患者仍要求退出研究。以往的研究也提示雖然順鉑可導(dǎo)致腎功能不全，但是GC方案腎功能損害臨床并不常見，年齡較大且腎臟儲(chǔ)備功能較差可能是出現(xiàn)腎功能急性下降的基礎(chǔ)誘發(fā)因素，同時(shí)提示化療過程中完善腎功能相關(guān)檢查較為必要[11]。此外，脫發(fā)是GC聯(lián)合化療常見的副反應(yīng)，其發(fā)生原因與細(xì)胞毒抗癌藥物對(duì)毛囊細(xì)胞的損傷有關(guān)，目前也還沒有肯定的藥物可以對(duì)脫發(fā)進(jìn)行預(yù)防和治療。但是本次研究結(jié)果中力爾凡輔助治療組在治療2周期后的早期評(píng)價(jià)中脫發(fā)的患者比例明顯要低于對(duì)照組，提示力爾凡可能在保護(hù)毛囊生發(fā)細(xì)胞方面也可能存在一定作用。但本次研究?jī)H對(duì)2周期后近期不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，所以該結(jié)果還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，通過本次對(duì)晚期膀胱尿路上皮癌患者采用力爾凡輔助GC化療方案治療效果的觀察，發(fā)現(xiàn)力爾凡對(duì)尿路上皮癌具有一定抗腫瘤作用，與GC化療藥物聯(lián)合使用時(shí)可能起到相互增效的作用。同時(shí)，研究還提示力爾凡能夠減輕化療導(dǎo)致的骨髓抑制，對(duì)減輕化療的不良反應(yīng)有一定作用，耐受性好，值得臨床推廣使用。

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