李麗欣，王亞凡，封紀(jì)珍*，馬翠霞，弓 苗，封露露(.河北省石家莊市婦幼保健院優(yōu)生遺傳科，河北 石家莊 05005；.河北省石家莊市婦幼保健院婦科，河北 石家莊 05005)

·論著·

石家莊市新生兒高苯丙氨酸血癥篩查及治療情況分析

李麗欣1，王亞凡2，封紀(jì)珍1*，馬翠霞1，弓 苗1，封露露1
(1.河北省石家莊市婦幼保健院優(yōu)生遺傳科，河北 石家莊 050051；2.河北省石家莊市婦幼保健院婦科，河北 石家莊 050051)

目的回顧分析石家莊市新生兒高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)篩查及治療情況，為石家莊市新生兒疾病篩查工作的發(fā)展提供幫助。方法采用細(xì)菌抑制法和化學(xué)熒光法對(duì)石家莊市新生兒進(jìn)行血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)檢測(cè)，篩查可疑陽性的新生兒召回采血，復(fù)查、確診后給予治療，定期進(jìn)行智力、體格測(cè)定，總結(jié)分析篩查治療情況。結(jié)果共篩查新生兒881 204例，篩查出HPA可疑陽性患兒2 306例，召回復(fù)查2 169例，確診HPA 187例，其中輕度高苯丙氨酸血癥69例，苯丙酮尿癥113例,四氫生物喋呤缺乏癥5例。187例HPA行四氫生物喋呤負(fù)荷試驗(yàn)、尿喋呤分析、血紅細(xì)胞二氫喋啶還原酶活性測(cè)定，156例HPA根據(jù)鑒別診斷結(jié)果分別給予不同的干預(yù)措施。隨訪智能發(fā)育正常者142例，智能發(fā)育落后者14例；放棄治療31例，跟蹤隨訪均存在不同程度的智能發(fā)育落后。結(jié)論新生兒疾病篩查可以早期發(fā)現(xiàn)HPA患兒，給予適當(dāng)?shù)闹委?，能有效預(yù)防患兒智力低下，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育、降低出生缺陷率的目的。石家莊市HPA發(fā)病率為1/4 712，高于全國平均水平，總結(jié)分析HPA篩查治療工作中存在的問題，提出改進(jìn)措施，可為進(jìn)一步拓展石家莊市新生兒疾病篩查工作提供幫助。

苯丙酮尿癥；苯丙氨酸；新生兒篩查

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.09.031

高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia,HPA)指血苯丙氨酸(phenylalanine，Phe)濃度≥120μmol/L，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，可因缺乏苯丙氨酸羥化酶引起，也可因缺乏其輔酶四氫生物喋呤引起，導(dǎo)致Phe向酪氨酸代謝受阻，由此造成高濃度的Phe和低濃度的酪氨酸，可損害神經(jīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致患兒智力低下和體格生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[1]。采用快速、簡(jiǎn)便、敏感的檢驗(yàn)方法對(duì)先天性代謝缺陷性疾病進(jìn)行篩查，可以早期診斷，及時(shí)給予適當(dāng)治療，保障患兒正常的體格和智力發(fā)育，提高人口質(zhì)量，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。本研究對(duì)新生兒疾病篩查工作進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，總結(jié)成功經(jīng)驗(yàn)，尋找工作中存在的問題，提出改善措施，旨在為進(jìn)一步拓展石家莊市新生兒疾病篩查工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料：1999年7月—2013年12月河北省石家莊市新生兒疾病篩查中心對(duì)石家莊市23個(gè)縣(區(qū))具備接產(chǎn)資格的醫(yī)院出生的881 204例活產(chǎn)嬰兒進(jìn)行HPA篩查。

1.2 標(biāo)本采集：由經(jīng)過培訓(xùn)合格的專職醫(yī)務(wù)人員采集，于新生兒出生72h后，充分哺乳8次以上，采集足跟內(nèi)外側(cè)緣末梢血3滴，滴于S&S903專用濾紙上，形成直徑8mm的血斑，血片兩面均勻滲透，自然晾干后及時(shí)送至篩查中心進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 HPA篩查：1999年7月—2004年12月采用細(xì)菌抑制法、 2005年1月—2013年12月采用化學(xué)熒光法測(cè)定血片中Phe濃度，應(yīng)用芬蘭Wallac 公司生產(chǎn)的1420型多功能免疫分析儀。篩查中心實(shí)驗(yàn)人員均經(jīng)培訓(xùn)合格上崗，實(shí)驗(yàn)室每年參加衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果均達(dá)到質(zhì)評(píng)要求。每一批實(shí)驗(yàn)均帶有試劑盒的標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品，以進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.4 篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌抑制法通過量取血片細(xì)菌生長(zhǎng)環(huán)的直徑，經(jīng)新生兒血片與標(biāo)準(zhǔn)品比較，計(jì)算出檢測(cè)樣品的Phe的含量。血片中Phe含量≥240μmol/L為初篩可疑陽性，原血片復(fù)查其含量仍≥240μmol/L召回復(fù)查。二次采血Phe含量≥240μmol/L者，進(jìn)一步進(jìn)行確診檢查。

化學(xué)熒光法凡新生兒血Phe濃度≥ 120μmol/L定為初篩可疑陽性，對(duì)初篩可疑陽性的血片進(jìn)行復(fù)查，若仍為陽性，立即召回新生兒采血進(jìn)行復(fù)查，二次采血 Phe濃度仍≥120μmol /L，需要進(jìn)一步進(jìn)行確診檢查。

對(duì)二次采血陽性的患兒進(jìn)行四氫生物喋呤負(fù)荷試驗(yàn)、尿喋呤譜分析和血紅細(xì)胞二氫喋呤還原酶活性測(cè)定，以進(jìn)行四氫生物喋呤缺乏癥(tetrahydro biopterin deficiency,BH4D)的鑒別診斷[2]。血Phe濃度在>120～360μmol/L確診為輕度高苯丙氨酸血癥(mild hyperphenylalaninemia,MHPA)；血Phe濃度在>360～1 200μmol /L診斷為輕度苯丙酮尿癥(phenylketonuria,PKU)；血phe濃度>1 200μmol /L為經(jīng)典型PKU[3]。

1.5 治療方法：PKU確診后應(yīng)立即給予低Phe飲食治療，選擇無Phe或低Phe的奶粉、米、面等，保證熱量、蛋白質(zhì)和一定數(shù)量的Phe攝入，隨著年齡的增長(zhǎng)，及時(shí)調(diào)整食譜，注意維生素、微量元素的補(bǔ)充，定期檢測(cè)血Phe濃度，并進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估和智力檢測(cè)；BH4D患者采用四氫生物喋呤、左旋多巴、5-羥色氨酸聯(lián)合治療。

2 結(jié) 果

2.1 發(fā)病率：1999年7月—2013年12月全市共篩查881 204例新生兒，足跟血干血片初篩陽性(Phe濃度≥ 120μmol/L)2 306例，召回采血復(fù)查2 169例(94.06%)，經(jīng)進(jìn)一步檢查確診HPA 187例，男性98例，女性89例，男女比例為1.1∶1，HPA發(fā)病率為1∶4 712。其中MHPA 69例(36.90%)，PKU 113例(60.43%)，BH4D 5例(2.67%)。HPA篩查量在2003年上升較快，每年的發(fā)病率也有所變化，但是隨著篩查例數(shù)的增加，以及篩查率的提高，PKU的發(fā)病率逐漸穩(wěn)定。見表1。

2.2 治療效果及隨訪：確診的69例MHPA中，7例確診時(shí)血Phe濃度為>240～360μmol/L，給予少量無Phe奶粉，`其余62例血Phe濃度≤240μmol/L，未予治療，跟蹤隨訪血Phe濃度為(193±76)μmol/L，體格智能發(fā)育良好；113例PKU (血phe≥360μmol/L)患兒中,有28例因各種原因(經(jīng)濟(jì)困難、合并其他疾病等)放棄或中斷治療，隨訪智能發(fā)育均有不同程度落后，其余85例均在出生3個(gè)月內(nèi)給予低Phe飲食治療，隨訪體格、智能發(fā)育正常者71例，智能發(fā)育落后患者14例； 5例BH4D患兒中2例于出生后2個(gè)月內(nèi)服用四氫生物喋呤、左旋多巴、5-羥色氨酸聯(lián)合治療，隨訪體格及智力發(fā)育均正常，3例因無力負(fù)擔(dān)高昂的藥費(fèi)而放棄治療，隨訪智能發(fā)育明顯落后(其中1例患兒隨訪至7個(gè)月時(shí)死亡)。

表1 1999年7月—2013年12月新生兒HPA發(fā)病率統(tǒng)計(jì)

表1 (續(xù))

3 討 論

1999年石家莊市新生兒疾病篩查中心成立以來，篩查率逐年提高，1999年篩查例數(shù)僅為1 078例，2013年篩查例數(shù)上升至15 1871例，由于篩查率和篩查例數(shù)的增加，確診例數(shù)逐漸增多，發(fā)病率也逐步穩(wěn)定。HPA的發(fā)病率存在地區(qū)差異，全國HPA平均發(fā)病率為1/11 180，北京地區(qū)HPA發(fā)病率為1/9 094[4]。本研究結(jié)果顯示，河北省石家莊市HPA發(fā)病率為1/4 712，明顯高于全國平均水平和北京地區(qū)的發(fā)病率，因此在石家莊地區(qū)開展HPA的篩查治療，對(duì)降低本地區(qū)殘障兒童的發(fā)生意義重大。

本研究結(jié)果顯示，Phe初篩可疑陽性2 306例，召回復(fù)查2 169例，召回復(fù)查率94.06%，召回率有待進(jìn)一步提高，而召回率的提高需要醫(yī)患雙方的共同配合。實(shí)際工作中一些可疑陽性患兒家長(zhǎng)不能及時(shí)配合采血復(fù)查，甚至多次電話通知仍不復(fù)查，說明家長(zhǎng)對(duì)篩查的重要性認(rèn)識(shí)不夠，因此需加強(qiáng)宣傳教育，以增強(qiáng)家長(zhǎng)的責(zé)任心，提高召回復(fù)查率，從而使PKU患兒得到早期干預(yù)治療。

PKU患兒家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。本研究31例放棄治療的患兒中30例家在農(nóng)村或偏遠(yuǎn)山區(qū)，經(jīng)濟(jì)條件差、父母文化水平低是其放棄治療的主要原因。21例PKU患兒(全部是農(nóng)村戶口)盡管在生后3個(gè)月之內(nèi)開始治療，但是因?yàn)榧彝ヘ毨Ъ凹议L(zhǎng)對(duì)孩子的溺愛，導(dǎo)致間斷治療或普通飲食控制不嚴(yán)格，最終出現(xiàn)不同程度的智能發(fā)育落后。由于PKU的終身治療已逐漸成為共識(shí)，高昂的治療費(fèi)用迫使很多家庭放棄治療，很多長(zhǎng)期堅(jiān)持治療的家庭也因治療費(fèi)用力不從心。篩查的目的是對(duì)檢測(cè)出的疾病進(jìn)行治療，只篩查不治療就失去了篩查的意義[5]。因此，呼吁社會(huì)團(tuán)體、慈善機(jī)構(gòu)和政府多關(guān)心PKU患兒，提供長(zhǎng)期的幫助和支持，從根本上解決患兒家庭的后顧之憂。

PKU是一種常染色體隱性遺傳病，治療過程中通過與患兒家長(zhǎng)交流，發(fā)現(xiàn)多數(shù)家長(zhǎng)心理壓力很大。不愿意讓他人知道自己孩子患的是遺傳病，覺得孩子的病是自己給的，自己家的基因不好，會(huì)使孩子變傻。由于對(duì)疾病認(rèn)知的偏差，與他人接觸時(shí)會(huì)隱瞞病情，特別是很多患兒入園上學(xué)之后的集體生活，對(duì)普通食品不能嚴(yán)格控制，使血Phe持續(xù)偏高，從而影響治療效果。因此，在治療過程中應(yīng)注意患兒及家長(zhǎng)的心理，使其對(duì)PKU樹立正確的態(tài)度。

PKU患兒家長(zhǎng)對(duì)長(zhǎng)期的治療缺乏信心。篩查中心定期舉辦家長(zhǎng)聯(lián)誼會(huì)，進(jìn)行PKU治療相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，解答患兒家長(zhǎng)的各種疑問，使患兒家長(zhǎng)從配合治療到積極主動(dòng)堅(jiān)持正規(guī)的治療；建立希望天使QQ群，為家長(zhǎng)之間提供了很好的交流平臺(tái)，也增強(qiáng)了醫(yī)生與患兒家長(zhǎng)之間的交流；同時(shí)利用宣傳折頁、展牌及媒體等多種渠道大力宣傳基本的醫(yī)療常識(shí)，開展科普教育，提高民眾對(duì)PKU的認(rèn)識(shí)和理解，營造全社會(huì)關(guān)注PKU患者的氛圍，改善PKU患者的生存環(huán)境，支持和幫助其進(jìn)行漫長(zhǎng)的治療之路[6]。

隨著生活水平的提高，人們?cè)絹碓街匾曨A(yù)防保健，這給新生兒疾病篩查工作也提出了更高的要求。為了推動(dòng)我市新生兒疾病篩查工作的深入和普及，進(jìn)一步擴(kuò)大新生兒遺傳代謝病的篩查病種，河北省石家莊市新生兒疾病篩查中心于2014年1月引進(jìn)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，實(shí)現(xiàn)一種實(shí)驗(yàn)同時(shí)檢測(cè)43種遺傳代謝病，此項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用將使我市的新生兒疾病篩查工作邁上一個(gè)新臺(tái)階。

[1] 盧建強(qiáng).新生兒苯丙酮尿癥的篩查與防治概況[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2013,10(7)：856-858.

[2] 鄒卉,韓炳娟,卜曉萍,等.山東省高苯丙氨酸血癥分型及治療效果評(píng)價(jià)與基因分析[J].中國兒童保健雜志,2012,20(3):208-210.

[3] 李曉雯,喻唯民,沈明,等.1066例高苯丙氨酸血癥患者診斷及治療隨訪[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2011,19(9):33-36.

[4] 孔元原,張玉敏,裘蕾.北京市20年新生兒疾病篩查回顧性分析[J].中國新生兒科雜志,2011,26(2):87-90.

[5] 馬保海,張燕華,張?zhí)m香.苯丙酮尿癥患兒78例家庭照顧情況調(diào)查分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué),2011,3(5):472-473.

[6] 劉宇丹,張 強(qiáng),張玥嬌,等.苯丙酮尿癥患兒特殊奶粉免費(fèi)補(bǔ)助效果初步分析[J].中國婦幼保健,2012,27(8):1158-1160.

(本文編輯：趙麗潔)

2014-06-19；

2014-07-25

李麗欣(1971-)，女，河北藁城人，河北省石家莊市婦幼保健院主治醫(yī)師，從事兒童保健、新生兒疾病篩查及治療研究。

*通訊作者

R695

B

1007-3205(2014)09-1078-03