張曉春等

摘 要 肺動脈高壓是指由各種原因引起的肺血管床結構和/或功能的改變，導致以肺血管阻力進行性升高為特點的臨床綜合癥。最終致使右室擴張，引起心力衰竭，甚至死亡。近年來，靶向藥物的出現(xiàn)使肺動脈高壓患者預后得到明顯改善。本文概括介紹肺動脈高壓靶向藥物的治療進展。

關鍵詞 肺動脈高壓 靶向藥物 治療進展

中圖分類號：R972.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）15-0009-05

Advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension*

ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***

（Cardiology Department， Shanghai Zhongshan Hospital， Fudan University；

Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pulmonary arterial hypertension （PAH） is defined as a change of the structure and/or function of pulmonary vascular bed caused by a variety of reasons resulting in a clinical syndrome characterized by a progressive increase in pulmonary vascular resistance and finally leading to the expansion of right ventricular， heart failure， and even death. The prognosis of patients with pulmonary arterial hypertension has been significantly improved along with the recent emerging of targeted drugs. The advances in the targeted therapy for pulmonary arterial hypertension are summarized in this review.

KEY WORDS pulmonary arterial hypertension； targeted drugs； therapy advances

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺動脈漸進性閉塞導致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）逐漸升高進而發(fā)生右心室衰竭的一種惡性肺血管疾病[1]。肺動脈高壓的病理生理學特征為由血管重構、血管收縮和細胞增生所致的進行性肺血管阻力升高。主要累及肺動脈和右心，表現(xiàn)為右心室肥厚，右心房擴張。肺動脈主干擴張，周圍肺小動脈稀疏。肺小動脈內皮細胞、平滑肌細胞增生肥大，血管內膜纖維化增厚，中膜肥厚，管腔狹窄、閉塞、扭曲變形，呈叢狀改變。肺小靜脈也可以出現(xiàn)內膜纖維增生和管腔阻塞[2]。肺動脈高壓患者預后差，死亡率高[3]。肺動脈高壓的發(fā)病機制非常復雜，目前還未系統(tǒng)掌握，但至少與以下細胞分子有關，包括前列環(huán)素（PGI2）合成酶活性降低致使前列環(huán)素I2水平下降、內皮素-1（ET-1）水平升高、磷酸二酯酶-5（PDE-5）過度表達[4]。近年來，針對上述途徑的一些新型靶向藥物的研制和臨床試驗取得令人振奮的成果，豐富了肺動脈高壓藥物治療手段，改善了患者預后?，F(xiàn)就肺動脈高壓新型靶向藥物治療的進展進行綜述。

前列環(huán)素及其類似物

花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列環(huán)素I2主要是由血管內皮細胞產(chǎn)生的強效肺血管擴張劑，主要靶目標是前列腺素I受體，前列腺素I受體激活后與調節(jié)蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，進而使靶細胞環(huán)磷酸腺苷含量升高，并同時發(fā)揮抗血小板聚集、抗增生和免疫調節(jié)作用。肺動脈高壓患者前列環(huán)素合成酶活性和前列環(huán)素水平均降低，從而導致血管收縮和抗增殖能力下降[5]。

依前列醇

依前列醇（epoprostenol）是最早發(fā)現(xiàn)的前列環(huán)素I2類藥物的靜脈注射液，于1997年第一個被批準用于治療肺動脈高壓的前列環(huán)素類似物。Homma [6]研究證實依前列醇具有劑量相關性的降低肺血管阻力的作用，對于重度肺動脈高壓患者的療效是比較好的。McLanghlin等[7]隨訪162例診斷為肺動脈高壓且應用依前列醇治療的患者，平均36.3個月。用依前列醇治療的觀察組的生存率明顯高于對照組，但該藥的缺點是半衰期短，僅有3～6 min，只能持續(xù)靜脈注射給藥，一般從小劑量開始，隨后根據(jù)藥物的不良反應及患者的耐受性緩慢上調，直至適合患者的穩(wěn)態(tài)劑量；且該藥在常溫下性質不穩(wěn)定，需要每天進行配液，并且要使用冰袋保持低溫，患者不論在任何時候均需要攜帶便攜式輸液泵，也造成治療上的不便。這些都是影響該藥普遍使用的局限性。

曲前列環(huán)素

曲前列環(huán)素（treprostinil）是一種化學性質穩(wěn)定，半衰期較長的前列環(huán)素類似物，它可經(jīng)皮下、靜脈、吸入或口服等多種途徑給藥。曲前列環(huán)素在室溫下可經(jīng)微輸液泵皮下給藥。在一項12周的隨機對照試驗中，曲前列環(huán)素可改善6 min步行距離、患者癥狀、生活質量評分和肺血流動力學等指標，且其療效呈劑量依賴性。持續(xù)靜脈滴注的曲前列環(huán)素僅在美國獲批，與依前列醇相比其優(yōu)勢主要是減少了藥物更替時間（依前列醇每12～24 h，曲前列環(huán)素每48 h更換1次）。當患者出現(xiàn)臨床惡化時可停用曲前列環(huán)素而改用依前列醇[8]。2002年FDA首先批準了皮下注射曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能分級II～IV級的肺動脈高壓患者，2005年基于與皮下注射的生物等效性批準了曲前列環(huán)素的靜脈用藥。2009年批準了吸入曲前列環(huán)素可用于治療WHO功能III級的肺動脈高壓患者的適應證。最近的研究結果表明口服曲前列環(huán)素有改善6 min步行距離和生活質量的作用[9]。由于曲前列環(huán)素具有較好的安全性和較易管理的優(yōu)勢，故其已成為治療肺動脈高壓的一線治療藥物。

伊洛前列素

伊洛前列素（iloprost）是一種吸入的直接肺血管擴張劑，由于其具有較高的肺內選擇性，因而全身不良反應較少。在證明對WHO功能分級Ⅲ級或Ⅳ級肺動脈高壓和不能行手術治療的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者單藥治療以及與波生坦聯(lián)合治療均可有效改善6 min步行距離后，于2004年作為第一個吸入性前列環(huán)素類似物被FDA批準應用于臨床。Olschewski等[10]觀察63例PAH患者長期應用伊洛前列素的療效，2年生存率改善至87%，其中40例特發(fā)性PAH患者2年生存率達到91%（預計生存率僅為63%），而且不良反應較輕，耐受性良好。北京安貞醫(yī)院觀察了25例PAH患者，隨訪3年結果證實吸入伊洛前列素可降低肺動脈壓力、肺血管阻力，改善心功能，提高生活質量[11]。霧化吸入和/或靜脈泵入伊洛前列素已成為我國肺動脈高壓導致右心衰竭患者首選搶救藥物之一。但到目前為止，吸入性伊洛前列素還未進行過與靜脈給藥依前列醇或靜脈給藥曲前列環(huán)素的比較研究。伊洛前列素需要通過專用的霧化器給藥，由于其半衰期較短，故需每天多次吸入（6～9次）才能達到臨床療效。如同吸入性曲前列環(huán)素一樣，咳嗽是最常見的不良反應。對不適合靜脈給予前列環(huán)素類似物的患者可給予吸入性伊洛前列素。

貝前列環(huán)素

貝前列環(huán)素（beraprost）是第一個化學性質穩(wěn)定且口服有活性的前列環(huán)素類似物，半衰期較短（35～40 min），口服后迅速吸收，尤其在空腹情況下吸收更迅速。在ALPHABET隨機對照研究中[12]，130位肺動脈高壓患者隨機分成口服貝前列環(huán)素組和安慰劑組，12周后治療組的6 min步行距離明顯改善，但NYHA心功能分級和血流動力學改變卻無統(tǒng)計學差異；且其運動耐量的改善只能維持3～6個月。目前，口服貝前列環(huán)素只在韓國和日本批準上市。

內皮素受體拮抗劑

血管內皮素同功異構體內皮素1（endothelin-1， ET-1）是一種強有力的血管收縮劑，并可促進肺動脈平滑肌細胞增生，從而加速肺動脈高壓的進展。肺動脈高壓患者循環(huán)血液中內皮素1含量增高，而且增高的內皮素1水平與特發(fā)性肺動脈高壓患者的肺血管阻力相關[13]。大部分內皮素1可與2個受體即內皮素A和內皮素B受體相結合。激活僅存在于平滑肌細胞中的內皮素A受體可誘導血管收縮和細胞增生。當激活平滑肌細胞中的內皮素B受體時雖可誘導血管收縮，但同時激活存在于內皮細胞中的內皮素B受體則可通過增加前列環(huán)素和一氧化氮水平引起血管擴張和清除內皮素1的作用。

波生坦

波生坦（bosentan）是一種廣泛使用的非選擇性內皮素受體拮抗劑，于2002年被FDA批準可用于治療肺動脈高壓，波生坦是紐約心臟協(xié)會（NYHA）或WHO FC II、III和IV級PAH患者的初始治療藥，但單獨治療FC IV級PAH患者尚存爭議[14-15]。2008年公布的隨機雙盲對照實驗（EARLY實驗）中[16]，研究對象為12歲及以上WHO FC II的肺動脈高壓患者，隨機給予波生坦和安慰劑，分別測試肺血管阻力和6 min步行距離，結果顯示相比于對照組肺血管阻力降低（P<0.000 1），6MWD提高（P=0.075 8），不良反應輕微，治療輕微癥狀的肺動脈高壓（FC II級）安全有效。由于左心心力衰竭時ET-1含量也有所升高，故有試驗對左心系統(tǒng)疾病相關性肺動脈高壓患者進行了波生坦治療研究，試驗結果未顯示出臨床獲益，反而有與劑量相關的安全性擔心，包括肝酶升高、液體潴留所致的心力衰竭惡化等[17]。波生坦的主要不良反應是肝功能損害。FDA目前僅批準了波生坦125 mg、每日2次口服的使用劑量。通常在開始治療的第1個月先給予62.5 mg，每日2次，此后如果沒有明顯的轉氨酶升高（小于正常上限的3倍）可逐漸滴定至125 mg，每日2次。雖然已有不可逆肝臟毒性的報道，但一般情況下肝功能均可恢復正常。其他的不良反應包括鼻充血和下肢水腫。

安立生坦

安立生坦（ambrisentan）是一種口服的、高選擇性內皮素A受體拮抗劑，其對內皮素A和內皮素B受體選擇性的比率是77∶1[18]。關于安立生坦有兩項隨機雙盲安慰劑對照的研究ARIES1（北美）和ARIES2（西歐），二者除研究劑量不同外（ARIES1是5 mg、10 mg，ARIES2是2.5 mg、5 mg）其他方面大體相同。通過對64例特發(fā)性肺動脈高壓、結締組織病相關性肺動脈高壓、食欲抑制劑相關性肺動脈高壓、HIV感染相關性肺動脈高壓患者進行的為期12周的治療發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，安立生坦組的6 min步行距離平均增加36.1 m（P<0.000 1），其他終點事件如呼吸困難評分及WHO功能評分等也有不同程度的改善，肺動脈平均壓下降5.2 mmHg（P<0.000 1），心指數(shù)增加0.33 L/min/m2（P<0.000 8）。并且肝臟轉氨酶升高超過正常值上限的發(fā)生率僅為3.1%[19]。安立生坦口服劑2007年通過FDA批準應用于NYHA分級Ⅱ、Ⅲ級的患者，2008年在歐洲批準上市用于NYHA Ⅳ級患者，目前在我國也獲批上市。

西他生坦

西他生坦（sitasentan）于2006年11月6日獲得歐盟的許可（100 mg、每日1次口服），在英國首次上市。目前主要用于特發(fā)性肺動脈高壓，先天性心臟病相關性肺動脈高壓及結締組織病相關性肺動脈高壓。它顯示出了較好的治療潛力，因此西他生坦作為一個新型的高選擇性內皮素受體拮抗劑在肺動脈高壓患者的藥物治療中備受重視[20]。Barst等[21]報道了一項有關西他生坦治療肺動脈高壓的隨機雙盲、安慰劑對照的多中心研究（STRIDE-1）。共245例患者接受治療，18周后與安慰劑組相比治療組WHO功能分級明顯改善，6 min步行距離平均增加24.2 m。西他生坦口服后迅速吸收，4 h內達到血藥峰濃度。最常見的不良反應是頭痛、外周水腫和鼻充血，其他不良反應有眩暈、失眠、惡心、上腹部疼痛等[22]。最嚴重的不良反應是肝功能損害，2010年12月10日，Pfizer公司就其肺動脈高壓治療藥物西他生坦發(fā)表聲明稱：因存在不能預測的嚴重肝損傷、甚至使患者因此死亡的嚴重副反應，將從即日起自愿自全球市場上撤出西他生坦，同時終止正在進行的所有西他生坦相關臨床試驗。

馬西替坦

馬西替坦（macitentan）是一種口服的新型組織型雙重內皮素受體拮抗劑。2010年在歐洲批準用于治療肺動脈高壓。2012年III期臨床試驗對742名患者應用馬西替坦（3 mg或10 mg，每日1次），結果表明服用馬西替坦3 mg、10 mg的肺動脈高壓患者與安慰劑相比，疾病惡化的可能性分別降低了30%和45%，治療組患者活動耐量明顯增加，到達臨床惡化時間明顯延長，且耐受性均良好[23-24]。2013年10月18日FDA批準用于治療肺動脈高壓（10 mg、qd、口服）。

替唑生坦

替唑生坦（tezosentan）也是一種新型的特異性內皮素受體拮抗劑，為Actelion公司研發(fā)，目前仍處于動物實驗過程中。

磷酸二酯酶-5抑制劑

該類藥是通過NO途徑起到治療作用。NO與前列環(huán)素有相似的血管擴張、抗增殖和抗血栓作用，其活性由細胞內第二信使環(huán)磷酸鳥苷介導。環(huán)磷酸鳥苷可使肺動脈擴張，但磷酸二酯酶-5同功酶可使環(huán)磷酸鳥苷迅速降解，因而磷酸二酯酶-5抑制劑可增加環(huán)磷酸鳥苷含量并延長其對肺動脈的血管擴張作用。臨床研究結果表明，給予磷酸二酯酶-5抑制劑治療磷酸二酯酶5表達增高的右心室心力衰竭患者可使收縮功能迅速得到改善[25]。FDA批準用于治療肺動脈高壓的磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物有西地那非、他達拉非和伐地那非，并且推薦在急性肺血管擴張試驗呈陰性、經(jīng)濟承受力差的患者中使用[26]。

西地那非

西地那非（sildenafil）最初被批準用于治療勃起功能障礙，2005年基于SUPER-1試驗結果而被FDA批準用于治療肺動脈高壓。SUPER-1試驗結果表明所有不同劑量組的西地那非均可明顯改善6 min步行距離和WHO功能分級，并可降低平均肺動脈壓，但各劑量組之間差異無統(tǒng)計學意義[27]。當今FDA批準治療肺動脈高壓西地那非的劑量是20 mg、每日3次、口服。個別患者可安全地給予大劑量西地那非治療，但不同劑量西地那非對血流動力學和長期生存率的影響有何不同仍有待觀察。西地那非可作為WHO功能分級Ⅱ級和Ⅲ級患者的一線治療，但需強調的是WHO功能分級Ⅳ級的患者不能僅給予磷酸二酯酶-5抑制劑或內皮素受體拮抗劑單藥治療，此時前列環(huán)素類似物仍然是一線首選治療藥物[28]。

他達拉非

他達拉非（tadalafil）是一種長效可逆的PDE-5強抑制藥，可以顯著增加一氧化氮水平和擴張肺血管。Galie等[29]對405名肺動脈高壓患者16周雙盲空白對照的治療研究中，結果顯示40 mg的他達拉非能顯著改善患者的運動能力，生活質量及延緩其臨床惡化。2009年5月已被美國FDA批準（40 mg、qd、口服）用于治療肺動脈高壓。長期服用也顯示了安全、長效、不良反應少、價格低廉的優(yōu)勢。該類藥物一定要注意不要和硝酸酯類藥物合用，以免發(fā)生嚴重低血壓[30]。但目前只證明該藥對臨床分類I型患者有效，而對其他類型的療效研究仍在進行中。

伐地那非

除西地那非和他達那非之外，拜耳公司生產(chǎn)的伐地那非（vardenafil）作為另一口服磷酸二酯酶-5抑制劑（5 mg、qd），因其可有效降低肺血管阻力與系統(tǒng)血管阻力和增加心輸出量成為潛在治療肺動脈高壓的藥物，2011年的一項雙盲隨機對照試驗對其治療肺動脈高壓情況進行評價，結果顯示實驗組6 min步行試驗明顯增加（P<0.001），而且這種改善可以維持24周，服用12周后實驗組心指數(shù)增加（P=0.005），平均肺動脈壓力（P=0.047）和肺血管阻力（P=0.003）降低，病情惡化情況明顯低于對照組（P=0.044），且該藥僅有輕微和暫時的不良反應[31]。

總之，肺動脈高壓是一種發(fā)病機制復雜，預后差的疾病。近年來，由于在肺動脈高壓病理生理學和分子生物學等方面研究取得了較大進展，使其治療有了很大發(fā)展。經(jīng)典的靶向藥物對肺動脈高壓患者療效的證據(jù)逐漸增多但仍不夠充分，尚缺少長期療效的循證醫(yī)學證據(jù)；新興的靶向藥物層出不窮，但仍處于臨床試驗階段，對于肺動脈高壓患者療效的證據(jù)還很匱乏。但我們相信，隨著對疾病研究和對藥物作用機制及特點的了解和深人、對藥物聯(lián)合治療的研究及新藥物的不斷開發(fā)，肺動脈高壓的藥物治療也一定會取得突破性的進展。

參考文獻

Runo JR， Loyd JE. Primary pulmonary hypertension[J]. Lancet， 2003， 361（9368）： 1533-1544.

Lopes A， Maeda NY， Goncalves RI， et al. Endothelial cell dysfunction correlates differentially with survival in primary and secondary pulmonary hypertension[J]. AM Heart J， 2000， 139（4）： 618-623.

Bishop D， Backer N， Gandhi R， et al. Pulmonary arterial hypertension： bridging the gap between efficacy， quality of life， and cost-effectiveness [EB/OL]. （2010-06-01）[2014-07-03]. http：//formularyjournal.modernmedicine.com/print/106380.

McLaughlin VV， McGoon MD. Pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2006， 114（13）： 1417-1431.

Gomberg-Maitland M， Olschewski H. Prostacyclin therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J， 2008， 31（4）： 891-901.

Homma S. Dose-dependent reduction in pulmonary vascular resistance with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension[J]. Circ J， 2010， 74（10）： 2062-2063.

McLaughlin VV， Shillington A， Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension： the impact of epoprostenol therapy[J]. Circulation， 2002， 106（12）： 1477-1482.

OCallaghan DS， Savale L， Montani D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies[J]. Nat Rev Cardiol， 2011， 8（9）： 526-538.

McLaughlin VV， Benza RL， Rubin LJ， et al. Addition of inhaled treprostinil to oral therapy for pulmonary arterial hypertension： a randomized controlled clinical trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2010， 55（18）： 1915-1922.

Olschewski H， Hoeper MM， Behr J， et al. Long-term therapy with inhaled iloprost in patients with pulmonary hypertension[J]. Respir Med， 2010， 104（5）： 731-740.

周學中， 張維君. 吸入伊洛前列環(huán)素對肺動脈高壓患者急性血流動力學的影響[J]. 交通醫(yī)學， 2011， 25（5）： 483-485， 487.

Galiè N， Humbert M， Vachiéry JL， et al. Effects of beraprost sodium， an oral prostacyclin analogue， in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. J Am Coll Cardiol， 2002， 39（9）： 1496-1502.

Rhodes CJ， Davidson A， Gibbs JS， et al. Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension [J]. Pharmacol Ther， 2009， 121（1）： 69-88.

Roberts KE， Preston IR. Safety and tolerability of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. Drug Des Dev Ther， 2009， 3： 111-118.

Schuuring MJ， Vis JC， Duffels MG， et al. Adult patients with pulmonary arterial hypertension due to congenital heart disease： a review on advanced medical treatment with bosentan[J]. Ther Clin Risk Manag， 2010， 6： 359-366.

Galiè N， Rubin LJ， Hoeper MM， et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan （EARLY study）： a double-blind， randomised controlled trial[J]. Lancet， 2008， 371（9630）： 2093-2100.

Packer M， McMurray J， Massie BM， et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure： results of a pilot study[J]. J Card Fail， 2005， 11（1）： 12-20.

Agarwal R， Gomberg-Maitland M. Current therapeutics and practical management strategies for pulmonary arterial hypertension[J]. Am Heart J， 2011， 162（2）： 201-213.

Galiè N， Olschewski H， Oudiz RJ， et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension： results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension， randomized， double-blind， placebo-controlled， multicenter， efficacy （ARIES） study 1 and 2[J]. Circulation， 2008， 117（23）： 3010-3019.

Galiè N， Palazzini M， Leci E， et al. Current therapeutic approaches to pulmonary arterial hypertension[J]. Rev Esp Cardiol （Engl Ed）， 2010， 63（6）： 708-724.

Barst RJ， Langleben D， Badesch D， et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with the selective endothelin-A receptor antagonist sitaxsentan[J]. J Am Coll Cardiol， 2006， 47（10）： 2049-2056.

Waxman AB. A review of sitaxsenton sodium in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Vasc Health Risk Manag， 2007， 3（1）： 151-157.

Actelion Ltd. Phase III study initiated with actelion-1-highly potent tissue-targeting endothelin receptor antagonist-largest study ever in PAH to demonstrate morbidity/mortality benefits[EB/OL]. （2007-12-19）[2014-06-22]. http：//www1.actelion.com/en/journalists/news-archive.page？newsId=1185758.

Actelion Ltd. Actelion announces half year 2011 financial results[EB/OL]. （2011-07-21）[2014-06-22]. http：//www1.actelion.com/en/our-company/news-and-events/index.page？newsId=1532368.

Nagendran J， Archer SL， Soliman D， et al. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophied human right ventricle， and acute inhibition of phosphodiesterase type 5 improves contractility [J]. Circulation， 2007， 116（3）： 238-248.

胡大一， 荊志成. 規(guī)范肺動脈高壓的篩查診斷與治療[J]. 中華心血管病雜志， 2007， 35（11）： 977-978.

Archer SL， Michelakis ED. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med， 2009， 361（19）： 1864-1871.

Simonneau G， Rubin LJ， Galiè N， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.

Galiè N， Brundage BH， Ghofrani HA， et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Circulation， 2009， 119（22）： 2894-2903.

Simonneau G， Rubin LJ， GalièN， et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2008， 149（8）： 521-530.

Jing ZC， Yu ZX， Shen JY， et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension： a randomized， double-blind， placebo-controlled study[J]. Am J Respir Crit Care Med， 2011， 183（12）： 1723-1729.

（收稿日期：2014-07-04）