錢 臣, 卞曉星

(江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院 骨科, 江蘇 常州, 213000)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種引起疼痛、流行甚廣的關(guān)節(jié)疾病，患病率在中老年人群中極高。臨床上關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉(HA)以及口服鎮(zhèn)痛劑治療膝骨關(guān)節(jié)炎已經(jīng)應(yīng)用多年，并取得了一定的治療效果，但是將玻璃酸鈉注射結(jié)合鎮(zhèn)痛劑乙哌立松口服治療膝骨關(guān)節(jié)炎的研究報(bào)道還未見報(bào)道。在長(zhǎng)期的臨床醫(yī)療實(shí)踐中，作者采用這兩種藥物結(jié)合應(yīng)用，對(duì)早中期的膝骨關(guān)節(jié)炎取得了很好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

119例患者均來(lái)自江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院2012年1月—2013年10月的門診膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病例，其中男45例，女74例。年齡52～78歲，平均(61±7)歲。按照門診號(hào)碼隨機(jī)分為玻璃酸鈉治療組、乙哌立松治療組和玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松治療組。各組一般資料見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2002年骨關(guān)節(jié)炎診治指南草案膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎; ② 采用Kellgren-Lawrance X線分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行X線分級(jí), X線片示Kellgren-Lawrance分級(jí)1～3級(jí)的患者; ③ 自愿接受2個(gè)月治療和檢查。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 各種繼發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎和其他類型的關(guān)節(jié)炎; ② 試驗(yàn)前6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)各種關(guān)節(jié)腔內(nèi)治療; ③ 各種胃腸道疾病、肝腎功能異常者; ④ 過(guò)敏體質(zhì); ⑤ 孕期及哺乳期婦女。共99例入選，86例完成了實(shí)驗(yàn)。其中13例提前退出原因: 4例發(fā)生不良反應(yīng)(感染及疼痛), 2例違反實(shí)驗(yàn)方案，失隨訪7例。

表1 治療前患者一般資料

1.4 治療方法

① 玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松治療組：給予關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉注射液20 mg, 每周1次,共注射5次。并給予鹽酸乙哌立松50 mg, 餐后服用, 2次/d,共5周; ② 乙哌立松治療組：僅給予鹽酸乙哌立松50 mg, 餐后服用, 2次/d, 共5周; ③ 玻璃酸鈉治療組：僅給予關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉注射液2 mL, 每周1次,共注射5次。玻璃酸鈉注射法：患者取坐位,屈膝,嚴(yán)格按照無(wú)菌操作，進(jìn)行常規(guī)皮膚消毒后,注射部位選擇髕骨下緣內(nèi)側(cè)或外側(cè)進(jìn)針,刺入關(guān)節(jié)腔內(nèi)先做回吸，若有關(guān)節(jié)積液必須抽吸干凈。注入玻璃酸鈉20 mg, 拔針后以無(wú)菌敷料覆蓋,并被動(dòng)屈伸膝關(guān)節(jié)數(shù)次,以利于針劑均勻散布于關(guān)節(jié)軟骨表面，每周注射1次,每次2 mL, 共5次為一療程。

1.5 觀察指標(biāo)

① Western Ontario大學(xué)和McMaster大學(xué)關(guān)節(jié)炎量表(WOMAC): 共包括24個(gè)問(wèn)題，分為3部分：疼痛、僵硬和功能困難。WOMAC評(píng)分指數(shù)越高表示骨關(guān)節(jié)炎病情越嚴(yán)重; ② 尿液中CTX-Ⅱ含量：收集患者第一次門診治療前及5周治療后清潔尿液, 3 000 g離心15 min, 收集上清，-80 ℃保存。所有樣本收集完畢后，采用ELISA試劑盒(Catilaps ELISA試劑盒，英國(guó)IDS公司)測(cè)定尿中CTX-Ⅱ含量，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

各組數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Independent-Samples T Test; 等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

WOMAC評(píng)分量表可有效的反應(yīng)患者治療前后的狀況，對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎的評(píng)估有較高的可靠性。表2、3是玻璃酸鈉組、乙哌立松組和玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組患者治療前和治療后的WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分。治療前玻璃酸鈉組、乙哌立松組和玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。5周療程結(jié)束后，乙哌立松組的WOMAC總評(píng)分較治療前輕度下降，其中僵硬評(píng)分下降最為顯著，疼痛、功能評(píng)分輕度下降。玻璃酸鈉組和玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組的WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分較治療前均明顯下降，且玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組的各項(xiàng)WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分較玻璃酸鈉組和乙哌立松組均更低，各組相比有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CTX-Ⅱ是軟骨細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)膠原分解代謝的一個(gè)重要指標(biāo)，表4是玻璃酸鈉組、乙哌立松組和玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組患者治療前和治療后尿液中CTX-Ⅱ含量。治療前3組尿液中CTX-Ⅱ含量相差不大，P>0.05, 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后玻璃酸鈉組CTX-Ⅱ含量較治療前明顯下降，乙哌立松組數(shù)據(jù)較治療前輕度下降，但幅度不大，二者合用組則是3組中數(shù)值最低的，且較治療前下降幅度最大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。研究結(jié)果顯示玻璃酸鈉注射治療對(duì)于保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，抑制關(guān)節(jié)軟骨的降解具有很顯著的作用，而乙哌立松在這方面的作用偏弱，但是其聯(lián)合玻璃酸鈉后能更顯著增強(qiáng)玻璃酸鈉保護(hù)軟骨，抑制軟骨降解的作用，其中的作用機(jī)理需要進(jìn)一步的探討。

表2 治療前2組WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分

表3 治療后WOMAC(疼痛、僵硬、功能和總評(píng)分)評(píng)分

表4 治療前后3組患者尿液中CTX-Ⅱ含量

3 討 論

關(guān)于OA的發(fā)病機(jī)制，國(guó)內(nèi)各界學(xué)者分別從免疫、基因遺傳等多個(gè)角度進(jìn)行了研究，目前取得了很大的進(jìn)展。但病因尚不十分明確。膝關(guān)節(jié)的疼痛多發(fā)生于肥胖的中老年人，是由于超負(fù)荷等因素反復(fù)持久地刺激而引起膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨面和相鄰軟組織的慢性積累性損傷，同時(shí)使膝關(guān)節(jié)內(nèi)容物的耐受力降低，當(dāng)持久行走或跑跳時(shí)在關(guān)節(jié)應(yīng)力集中的部位受到過(guò)度的磨損，使膝關(guān)節(jié)腔逐漸變窄，關(guān)節(jié)腔內(nèi)容物相互磨損，產(chǎn)生炎性改變，關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增高。異常的腔內(nèi)壓刺激局部血管、神經(jīng)，使之反射性地調(diào)節(jié)減弱，應(yīng)力下降，形成作用于關(guān)節(jié)的應(yīng)力和對(duì)抗該應(yīng)力的組織性能失調(diào)[5-7]。另外由于中老年人的內(nèi)分泌系統(tǒng)功能減弱，骨性關(guān)節(jié)系統(tǒng)隨之逐漸衰退。因此營(yíng)養(yǎng)關(guān)節(jié)的滑液分泌減少，各種化學(xué)成分也逐漸改變，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)軟骨面變軟變薄，承受機(jī)械壓力的功能減低，加上長(zhǎng)期的磨損和外傷，于是關(guān)節(jié)軟骨面出現(xiàn)反應(yīng)性軟骨增生，經(jīng)骨化形成骨刺或骨贅[8-9]。OA的這種發(fā)病機(jī)制，作者選擇了玻璃酸鈉和乙哌立松這兩種藥物來(lái)從源頭上來(lái)預(yù)防和治療早中期的膝骨關(guān)節(jié)炎。目前臨床上緩解OA疼痛癥狀的藥物主要是非甾體抗炎藥[10]。研究[11-13]表明乙哌立松在治療肩周炎、頸肩腰背痛、急性軟組織損傷上取得了很好的效果， 同時(shí)在治療骨關(guān)節(jié)炎時(shí)使用非甾體抗炎藥結(jié)合乙哌立松具有更好的鎮(zhèn)痛的效果[14]。玻璃酸鈉是1934年發(fā)現(xiàn)的一種高分子量多糖，相對(duì)分子量在20萬(wàn)～720萬(wàn)道爾頓，廣泛分布于人和動(dòng)物各組織的細(xì)胞外基質(zhì)(如玻璃體、關(guān)節(jié)滑液、滑膜、軟骨等)。HA有內(nèi)源性(即人體自身分泌的)和外源性(即外來(lái)補(bǔ)充的)兩種，當(dāng)內(nèi)源性HA的產(chǎn)生和代謝發(fā)生異常，導(dǎo)致組織、器官的生物學(xué)功能障礙，產(chǎn)生臨床癥狀時(shí)，可通過(guò)補(bǔ)充外源性HA達(dá)到治療效果。經(jīng)過(guò)50多年的實(shí)驗(yàn)室研究和臨床治療檢驗(yàn)[15-16], 關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉已成為目前臨床上治療早中期膝骨關(guān)節(jié)炎的最重要的輔助手段之一。作者在此次研究中采用玻璃酸鈉注射結(jié)合乙哌立松口服來(lái)治療早中期的膝骨關(guān)節(jié)炎。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用玻璃酸鈉及乙哌立松較單用玻璃酸鈉或者乙哌立松，無(wú)論在膝關(guān)節(jié)的僵硬程度、膝關(guān)節(jié)的活動(dòng)度改善及止痛的效果等方面都具有更顯著的療效?？偨Y(jié)其作用機(jī)制為: ① 玻璃酸鈉為關(guān)節(jié)提供液態(tài)環(huán)境，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)，營(yíng)養(yǎng)軟骨; ② 玻璃酸鈉清除自由基和細(xì)胞外基質(zhì)退化產(chǎn)物，調(diào)節(jié)白細(xì)胞趨化性和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，抑制炎癥反應(yīng)，抑制血管和組織的增生; ③ 玻璃酸鈉調(diào)節(jié)水及大分子物質(zhì)的擴(kuò)散，充當(dāng)擴(kuò)散屏障和陽(yáng)離子中和劑，阻止化學(xué)物質(zhì)對(duì)感受器的刺激，減少疼痛、增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度; ④ 乙哌立松通過(guò)抑制γ-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和某些中樞反射，改善關(guān)節(jié)周圍肌肉痙攣僵硬; ⑤ 乙哌立松通過(guò)抑制動(dòng)脈的收縮，擴(kuò)張血管而增加關(guān)節(jié)的血液供應(yīng); ⑥ 通過(guò)拮抗P物質(zhì)而緩解疼痛[17-19]。本實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了玻璃酸鈉注射治療對(duì)于緩解膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀具有較為顯著的療效，這與譚軍等[20]的研究結(jié)果一致。而對(duì)于單用乙哌立松治療膝骨關(guān)節(jié)炎，作者發(fā)現(xiàn)患者的僵硬癥狀改善較為明顯，但是疼痛和功能的評(píng)分下降卻并不明顯，乙哌立松僅具有一定的治療效果。其原因很可能是因?yàn)橄ス顷P(guān)節(jié)炎的僵硬主要是由于關(guān)節(jié)活動(dòng)減少使受累關(guān)節(jié)周圍組織滲液或充血水腫，引起關(guān)節(jié)周圍肌肉組織緊張痙攣導(dǎo)致的關(guān)節(jié)活動(dòng)受限, Itman教授稱之為纖維性強(qiáng)直[21]。而乙哌立松的主要作用就是緩和骨骼肌緊張并改善血流，能從多方面改善各種肌緊張癥狀，因此它對(duì)僵硬癥狀具有顯著作用。但是骨關(guān)節(jié)炎患者疼痛的原因較為復(fù)雜，目前的研究認(rèn)為其是多因素引起的，涉及炎性機(jī)制、外周機(jī)制、中樞機(jī)制、外周及中樞敏化、脊髓神經(jīng)元過(guò)度興奮、興奮性氨基酸的調(diào)節(jié)機(jī)制等，就乙哌立松的鎮(zhèn)痛機(jī)制來(lái)說(shuō)其僅是通過(guò)拮抗P物質(zhì)而緩解疼痛，而對(duì)炎性介質(zhì)、中樞阿片受體等并無(wú)明顯作用，因此口服乙哌立松只能一定程度的緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛[22-23]。在患者疼痛癥狀改善不明顯的情況下，患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的難度也無(wú)明顯降低，功能評(píng)分只是輕度下降。除了使用WOMAC評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)這三組患者的病情及藥物療效，作者還檢測(cè)了OA早期診斷和病情評(píng)估的重要參考指標(biāo)——CTX-Ⅱ。軟骨標(biāo)志物CTX-Ⅱ由Eyre等在1987年牛軟骨研究中首次發(fā)現(xiàn)，是組成關(guān)節(jié)軟骨膠原纖維的主要成分Ⅱ型膠原的降解產(chǎn)物，以小肽形式全部進(jìn)入尿液。Cartilaps來(lái)自CTX-Ⅱ的中間區(qū)域,只存在于Ⅱ型膠原中，其他膠原或結(jié)構(gòu)蛋白則無(wú)。因此，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)尿液中的Cartilaps可以了解CTX-Ⅱ的濃度[24]。而Christgau、Jordan等[25]已通過(guò)大量動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)證明尿液中CTX-Ⅱ的水平高低可反映關(guān)節(jié)軟骨破壞的嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示在分別應(yīng)用玻璃酸鈉、乙哌立松以及玻璃酸鈉聯(lián)合乙哌立松治療5周后，各組患者尿液中的CTX-Ⅱ水平較治療前都有一定程度的降低，其中乙哌立松組治療前后CTX-Ⅱ水平降低幅度最小，而玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松組降低幅度最大。表明玻璃酸鈉結(jié)合乙哌立松的治療方法使患者的軟骨磨損程度得到了最明顯的緩解，玻璃酸鈉單獨(dú)療法也明顯起到了抑制軟骨降解，保護(hù)軟骨功能的作用，而乙哌立松單獨(dú)療法有一定抑制軟骨降解，減輕軟骨磨損的作用，但療效不及前2種治療方法。至于它們保護(hù)軟骨的具體作用機(jī)理，作者思考后認(rèn)為關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉可以在軟骨表面形成一層保護(hù)膜，修復(fù)已被破壞的生理屏障，防止軟骨基質(zhì)進(jìn)一步丟失，還能改善軟骨細(xì)胞周圍環(huán)境，抑制軟骨細(xì)胞凋亡和壞死。此外玻璃酸鈉還能在關(guān)節(jié)腔形成分子屏障，限制炎癥介質(zhì)擴(kuò)散，使軟骨免受炎性介質(zhì)和代謝物的刺激而降解。而乙哌立松可以緩解肌肉的緊張痙攣，使關(guān)節(jié)腔內(nèi)的壓力降低，減輕因關(guān)節(jié)腔壓力增高帶來(lái)的炎性改變和被動(dòng)摩擦，起到調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)應(yīng)力，減輕關(guān)節(jié)磨損，緩解軟骨組織功能失調(diào)，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度的作用。而二者結(jié)合具有協(xié)同作用，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的保護(hù)作用強(qiáng)于二者單用。

綜上所述，本研究通過(guò)WOMAC評(píng)分和尿液中的CTX-Ⅱ水平比較了單用玻璃酸鈉、單用乙哌立松以及聯(lián)合應(yīng)用玻璃酸鈉和乙哌立松治療早中期膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用玻璃酸鈉和乙哌立松療效優(yōu)于二者單用，而單用玻璃酸鈉療效優(yōu)于單用乙哌立松，乙哌立松可以作為治療骨關(guān)節(jié)炎的重要的輔助用藥之一，下一步準(zhǔn)備擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以作進(jìn)一步研究論證。

[1]Nickels M W, Privitera M R, Coletta M, et al. Treating depression:psychiatric consultation in cardiology[J]. Cardiol, 2009, 16(3): 279.

[2]邱貴興. 骨關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)和病因?qū)W新進(jìn)展[J]. 繼續(xù)教育, 2005, 19(7): 68.

[3]吳華香. 骨關(guān)節(jié)炎診治研究新進(jìn)展[J]. 浙江醫(yī)學(xué), 2010, 32(7): 983.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì). 骨關(guān)節(jié)炎診治指南[J]. 中國(guó)臨床醫(yī)生雜志, 2008, 36(1): 28.

[5]李志, 張曉剛. 骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中生物力學(xué)因素的研究現(xiàn)狀[J]. 中醫(yī)藥學(xué)刊, 2006, 24(2): 309.

[3]Felson D, Zhang Y, Anthony J, et al. Weight loss reduce the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women[J]. Ann intern Med, 1992, 116: 535.

[7]Maetzel A, Makela M, Hawker G, et al. Osteoarthritis of the hip and knee and mechanica occupational exposure-a systematic overview of the evidence[J]. Rheumatol, 1997, 24: 1599.

[8]孫錦年. 綜合療法治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎158例[J]. 頸腰痛雜志, 2003, 24(1): 41.

[9]Findlay D M. Vascular pathology and osteoarthritis[J]. JRheumatology, 2007, 46(12): 1763.

[10]丁堅(jiān). 塞來(lái)昔布治療骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性、耐受性和安全性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)·骨科分冊(cè), 2003, 1(24): 47.

[11]于衛(wèi), 王春曉. 鹽酸乙哌立松治療急性頸肩部軟組織損傷[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2004, 25(12): 1415.

[12]錢宇, 范順武. 乙哌立松治療肩周炎[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2003, 22(2):84.

[13]羅政強(qiáng), 郭風(fēng)勁, 王江. 塞來(lái)昔布聯(lián)合鹽酸乙哌立松治療急性腰扭傷40例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2011, 30(9): 1165.

[15]Lohmander L S, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injection in the treatment of osteoarthritis of the knee:a randomized, double blind, placebo controlled multicentre trial.Hyalurinan Multicentre Trial Group[J].Ann Rheum Dis, 1996, 36(4): 261.

[16]顧其勝, 周寧輝. 黏彈性物補(bǔ)充療法的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)修復(fù)重建外科雜志, 2011, 25(6): 755.

[17]吳建榮. 氨基葡萄糖聯(lián)合玻璃酸鈉對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的治療作用[J]. 海峽藥學(xué), 2012, 24(6): 148.

[18]Mcdonald J N, Levick J R. Effects of intra-articular hyaluronan on ressure-flow relation across synovium in anaesthetized rabbits[J]. Jphysiol, 1995, 485(1): 179.

[19]Kato Y, Nakamura S, Nishimura M. Beneficial actions of hyaluronan on arthritic joints:effects of molecular weight of HA on elasticity of cartilage matrix[J]. Biorheology, 2006, 43(3/4): 347.

[20]譚軍, 程秀峰. 玻璃酸鈉治療癥狀性膝骨關(guān)節(jié)炎55例臨床觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2004, 20(19): 1965.

[21]taman R D. Osteoarthritis: aggravating factors and therapeutic measures[J]. Postgrad Med, 1986, 80: 150.

[22]Wheeler A H, Murrey D B. Chronic lumbar spine and radicular pain：pathophysiology and treatment[J]. Curr Pain Headache Rep, 2002, 6: 97.

[23]Imarmura M, Imamura S T, et al. Impact of nervous system hyperalgesia on pain, disability and quality of life in patients with knee osteoarthritis: a controlled analysis[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59: 1424.

[24]Lm A. The collagen II CTX degration marker is generated by collagenase 3 and in urine reflects disease burden in knee OA patients[Z]. 2000, 25: 168.

[25]王學(xué)宗, 高寧陽(yáng), 劉婷, 等. 軟骨標(biāo)志物CTX-Ⅱ在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)骨傷, 2013, 26(3): 260.