羅向暉, 曹燕飛, 陳耀華, 吳 昱, 楊 曄

(陜西省人民醫(yī)院 胸外科, 陜西 西安, 710068)

肺癌是一種全球性的高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤。近年來，中國肺癌的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢，已成為死亡率上升速度最快的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤的第5位[1]。有研究[2]顯示，有多種因素與肺癌的發(fā)病有密切關(guān)系，主要包括吸煙、被動(dòng)吸煙、居住地污染、肺癌家族史等，且這些因素之間還存在交互效果，吃水果、鍛煉、飲茶則是保護(hù)因素。同時(shí)，隨著中國人口的老齡化趨勢日益明顯，老年肺癌患者的數(shù)量也不斷上升，這提高了肺癌的治療難度，使肺癌患者的死亡率進(jìn)一步上升[3]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩類，NSCLC患者約占80%～85%, 而其中約有30%～40%的患者在臨床確診時(shí)已屬晚期，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。目前，臨床上針對晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案是含鉑類的化療方案，單一的化療方案僅能使晚期NSCLC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%～30%。本研究探討化療間期聯(lián)合序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月—2012年12月本院收治的晚期NSCLC患者45例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為進(jìn)展期或者復(fù)發(fā)Ⅲb、Ⅳ期NSCLC，患者至少有一個(gè)可評價(jià)的病灶，血液學(xué)和血液生化檢查顯示患者各重要器官功能未有嚴(yán)重?fù)p傷。排除應(yīng)用過抗表皮生長因子受體藥物、出現(xiàn)明顯腫瘤腦轉(zhuǎn)移癥狀、無法耐受本研究治療方案的患者。上述患者中男31例，女14例；患者中位年齡為57歲；初治患者為29例，復(fù)治患者為16例；腺癌患者為37例，非腺癌患者為8例。

1.2 治療方法

對于初治患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合鉑類進(jìn)行化療，方案為吉西他濱(給藥劑量為1 250 mg/m2)靜脈注射，第1、8天；順鉑(給藥劑量為75 mg/m2)或卡鉑(AUC=5)靜脈注射，第1天；對于復(fù)治患者，應(yīng)用多西他賽(給藥劑量為75 mg/m2)或培美曲塞(給藥劑量為500 mg/m2)靜脈注射，第1天。所有患者均同時(shí)應(yīng)用厄洛替尼(給藥劑量為150 mg/d)口服, 第15～28天。以28 d為一個(gè)治療周期。每治療2個(gè)周期后對患者的療效進(jìn)行評價(jià)。于序貫治療6個(gè)周期后，對所有患者均給予厄洛替尼維持治療，化療過程中給予患者止吐藥物及相關(guān)對癥治療，如患者出現(xiàn)副反應(yīng)不可耐受或因病情進(jìn)展，則結(jié)束治療退出本研究。

1.3 療效評價(jià)

自開始給予患者序貫治療起對患者進(jìn)行隨訪，直至患者疾病進(jìn)展或無法耐受化療副反應(yīng)而終止治療，隨訪期至2013年4月2日止，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行療效評價(jià)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為: ① 完全緩解(CR)：影像學(xué)檢查可見病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月; ② 部分緩解(PR): 影像學(xué)檢查可見腫瘤縮小50%以上，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月; ③ 穩(wěn)定(SD): 影像學(xué)檢查腫瘤縮小幅度小于50%; ④ 進(jìn)展(PD): 有病灶增大幅度超過25%或有新病灶出現(xiàn)。以CR或PR為臨床有效，以CR、PR或SD為臨床控制。同時(shí)，根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)對化療期間患者出現(xiàn)的毒副反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類型患者近期療效比較

經(jīng)治療，初治患者和復(fù)治患者的臨床有效率分別為27.6%和18.8%, 初治患者和復(fù)治患者的各項(xiàng)近期療效結(jié)果及臨床有效率經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 而初治患者的臨床控制率顯著高于復(fù)治患者(P<0.05), 見表1。

表1 初治和復(fù)治患者近期療效比較[n(%)]

2.2 患者的近期療效與臨床因素的關(guān)系

年齡≥65歲的初治患者的臨床有效率顯著高于年齡<65的初治患者(P<0.05); 具有吸煙史患者的臨床有效率顯著低于無吸煙史的患者(P<0.05); 病理類型為腺癌的復(fù)治患者的臨床有效率顯著高于病理類型為非腺癌的復(fù)治患者(P<0.05); Ⅲb期的初治患者的臨床有效率顯著高于Ⅳ期的初治患者(P<0.05)。見表2。

表2 患者的近期療效評價(jià)結(jié)果[n(%)]

與非腺癌比較, △P<0.05; 與Ⅳ期比較，▲P<0.05

2.3 患者在化療期間的副反應(yīng)情況

患者在化療期間的主要副反應(yīng)為皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退等，血液毒性主要為中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)水平的下降，初治患者與復(fù)治患者的各項(xiàng)副反應(yīng)經(jīng)比較無顯著差異(P>0.05), 見表3。

3 討 論

肺癌是好發(fā)于中老年人群的惡性腫瘤，也是臨床上較為常見的惡性腫瘤，該病起病隱匿、發(fā)展迅速、易出現(xiàn)血行或淋巴轉(zhuǎn)移，對患者的健康和生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。根據(jù)Meta分析[4]研究結(jié)果，吸煙、來源于配偶或同事的女性被動(dòng)吸煙、慢性支氣管和慢性肺部疾病、腫瘤或肺癌家族史等都是與肺癌發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，其中吸煙的危險(xiǎn)度最高，其次為被動(dòng)吸煙、肺氣腫和腫瘤家族史等，提示了肺癌發(fā)病與環(huán)境因素和遺傳因素都具有密切的關(guān)系。由于肺癌的病情復(fù)雜且易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，其治療的問題一直是困擾臨床醫(yī)生的棘手問題，臨床工作者也在這一方面進(jìn)行了積極的探索。SCLC的惡性度很高，不僅腫瘤生長迅速，而且侵襲性高、早期轉(zhuǎn)移較常見。多數(shù)患者在確診時(shí)已不具備手術(shù)指征。因此，臨床上針對SCLC的主要治療方法是化療和放療。SCLC患者在接受一線治療后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的比例較高，二線治療藥物又較少，因此SCLC治療是臨床的難點(diǎn)問題[5]。與SCLC相比，NSCLC的惡性度相對較低。近年來，除了手術(shù)治療之外，針對NSCLC的新型化療方法和分子靶向治療方法也取得了長足的進(jìn)步，從而使NSCLC的治療效果得到了提高，但患者的預(yù)后情況仍然未能達(dá)到預(yù)期的水平。以多學(xué)科聯(lián)合、個(gè)性化的治療方案提高患者的預(yù)后水平已成為NSCLC治療的發(fā)展方向[6]; 由于兩藥含鉑的NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)方案的有效率一般僅為30%左右，患者的中位生存時(shí)間一般只有8～11個(gè)月，因此提高一線治療的有效率并減少化療不良反應(yīng)是腫瘤內(nèi)科治療的重要課題。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)被越來越多引入腫瘤治療領(lǐng)域，這也催生了多種針對腫瘤的靶向治療方法，其中吉非替尼和厄洛替尼已經(jīng)成為目前針對腫瘤的二線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物。它們都屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI), 大量的臨床研究[7]已證實(shí)了該類藥物的顯著療效，在應(yīng)用多西他賽之后序貫應(yīng)用厄洛替尼的治療方案可使其M期阻滯作用和誘導(dǎo)凋亡作用得到增強(qiáng)，這也間接證實(shí)了靶向治療與化療方案的有效序貫應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同增效的作用。但國內(nèi)外大多數(shù)臨床研究表明，在化療同期聯(lián)合應(yīng)用EGFR-TKI類藥物并不能提高患者的生存期。有體外研究[8]結(jié)果顯示，在NSCLC細(xì)胞株中，當(dāng)順鉑的濃度超過3 μmol/L時(shí)，如果同時(shí)應(yīng)用EGFR-TKI類藥物，該類藥物可通過劑量依賴性模式對順鉑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的過程產(chǎn)生干擾，從而降低鉑類化療藥物的療效，而在應(yīng)用順鉑24 h后，這種干擾作用便可得到消除[8-9]。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也促使研究者將研究重點(diǎn)從聯(lián)合化療方案轉(zhuǎn)向序貫使用化療藥物和靶向藥物的治療方案。國外研究者在亞洲進(jìn)行的Ⅲ期多中心雙盲隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，應(yīng)用GC方案聯(lián)合序貫厄洛替尼進(jìn)行治療，可大幅度延長了患者的生存期，降低腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，提高治療的有效率[10-11]。同期的其他研究也證實(shí)了吉非替尼和厄洛替尼作為二線治療藥物的顯著療效，但這些研究也體現(xiàn)出了二線治療的有效率已經(jīng)達(dá)到了的瓶頸，很難再取得進(jìn)一步的提高[12-13]。本研究結(jié)果顯示，初治患者和復(fù)治患者的臨床有效率分別為27.6%和18.8%, 初治患者和復(fù)治患者的各項(xiàng)近期療效結(jié)果及臨床有效率均無顯著差異(P>0.05), 而初治患者的臨床控制率顯著高于復(fù)治患者(P<0.05), 說明化療間期聯(lián)合序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC的近期臨床有效率并不高，而對于初治患者病情進(jìn)展的控制效果較顯著[14-15]。具有吸煙史患者的臨床有效率顯著低于無吸煙史的患者(P<0.05); 年齡≥65歲的初治患者的臨床有效率顯著高于年齡<65的初治患者(P<0.05); Ⅲb期的初治患者的臨床有效率顯著高于Ⅳ期的初治患者(P<0.05); 病理類型為腺癌的復(fù)治患者的臨床有效率顯著高于病理類型為非腺癌的復(fù)治患者(P<0.05), 說明吸煙史、年齡、腫瘤分期、病理類型等因素都可能對化療間期聯(lián)合序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC的療效造成影響[16]?；颊咴诨熎陂g的主要副反應(yīng)為皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退等，而血液毒性副反應(yīng)的發(fā)生率均在20%～30%, 說明化療間期聯(lián)合序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC的毒副反應(yīng)多數(shù)為非血液毒性副反應(yīng)，患者的可耐受度較高[17]。

表3 患者在化療期間的副反應(yīng)情況[n(%)]

綜上所述，化療間期聯(lián)合序貫應(yīng)用厄洛替尼治療晚期NSCLC的臨床有效率并不高，吸煙史、年齡、腫瘤分期、病理類型都可能對其療效產(chǎn)生影響，這種療法在控制初治患者病情進(jìn)展方面的效果較顯著，且副反應(yīng)較輕，患者的耐受度較高[18]。

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