安徽省第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（230001） 衛(wèi)平存 胡金旺

突發(fā)性感音神經(jīng)性耳聾（SSNHL）是突然發(fā)生的非波動(dòng)性感音神經(jīng)性聽力損失，可伴有耳鳴、眩暈、惡心、嘔吐，但不反復(fù)發(fā)作。筆者總結(jié)了95例（107耳）SSNHL患者分別采用甲強(qiáng)龍（MTH）、和地塞米松（DEX）治療的情況，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年11月至2013年6月在我科就診的SSNHL患者95例（107耳），病例選擇按照中華耳鼻咽喉－頭頸外科學(xué)會(huì)制定的突發(fā)性耳聾診斷標(biāo)準(zhǔn)。全部病例經(jīng)過耳鏡檢查、系統(tǒng)的聽力學(xué)測(cè)試（純音聽閾測(cè)聽、聲導(dǎo)抗）和內(nèi)聽道MRI，排除中耳炎、內(nèi)耳畸形、內(nèi)聽道或橋小腦角病變。隨機(jī)分為MTH治療組和DEX治療組。兩組患者在年齡、性別、病程、耳聾程度等方面差異無顯著性，具有可比性。見表1。

表1 95例患者一般資料

1.2 方法

1.2.1 鼓膜麻醉劑 地卡因5g＋苯酚5g＋薄荷5g混合制成。甲強(qiáng)龍（Pfizer公司）用生理鹽水溶解并配成62.5mg／m L的溶液；地塞米松（浙江仙琚制藥）同法溶解并配成10mg／m L的溶液。

1.2.2 聽力學(xué)設(shè)備 純音聽力計(jì)：Medsen公司midimate 622型；聲導(dǎo)抗：Medsen公司otoflex 100；Cadwell Quantum 84型聽性腦干反應(yīng)（ABR）測(cè)定儀（Cadwell，美國）。

1.3 治療方法 MTH組：患者取仰臥位，患耳向上，行鼓膜表面麻醉后，在耳內(nèi)鏡指引下于鼓膜緊張部后下象限行鼓室穿刺術(shù)，緩慢注入62.5mg／m LMTH0.5m L，注入后囑患者平臥30分鐘，告之患者避免吞咽動(dòng)作。每2天注射1次，注射后可于耳內(nèi)鏡下清楚看到藥液充盈鼓室。10天為1個(gè)療程，療程結(jié)束2周后重復(fù)測(cè)試純音聽閾和ABR。在治療期間囑患者保持外耳道干燥，避免上呼吸道感染等。DEX組采用同樣方法向鼓室內(nèi)注射10mg／m LDXM0.5m L。且均給予同一、規(guī)范化的擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)及高壓氧等治療。

1.4 療效判定 按照中華耳鼻咽喉－頭頸外科學(xué)會(huì)制定的突發(fā)性耳聾療效分級(jí)，比較MTH鼓室內(nèi)注射前后4個(gè)頻率（0.5k Hz、1k Hz、2k Hz、4 k Hz）氣導(dǎo)純音聽閾均值（PTA）。痊愈：0.5～4 k Hz各頻率聽閾恢復(fù)到正?；蜻_(dá)健耳水平或達(dá)本次患病前水平。顯效：上述頻率平均聽力提高30d B以上。有效：上述頻率平均聽力提高15～30dB。無效：上述頻率平均聽力改善不足15d B?？傆行蕿槿@效＋有效和總病例數(shù)的比值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

MTH組痊愈11耳，顯效23耳，有效15耳，無效8耳，有效率為86.0%；DEX組痊愈8耳，顯效14耳，有效12耳，無效16耳，有效率為68.0%。兩組總有效率比較，差異有顯著性（Χ2＝4.94，P ＜0.05），即MTH鼓室內(nèi)注射治療SSNHL的效果優(yōu)于DEX。

95例患者隨訪3個(gè)月，其中失訪8例，未見鼓室內(nèi)感染、鼓膜穿刺孔未愈和聽力進(jìn)一步下降。注射過程中3例出現(xiàn)一過性眩暈，其中MTH組1例，DEX組2例，95例患者注射后均無全身不良反應(yīng)。

3 討 論

SSNHL為耳科常見病，起病較急，原因不明，聽力下降明顯，常為中重度或重度，部分可為極重度感音神經(jīng)性聽力損失。臨床常規(guī)治療為全身激素沖擊、擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、神經(jīng)營養(yǎng)及高壓氧等。盡管在治療上有一定的爭(zhēng)議，但激素沖擊治療在臨床應(yīng)用中普遍被認(rèn)可。但大劑量激素全身應(yīng)用存在禁忌或較多副作用，其表現(xiàn)如下：1）可產(chǎn)生全身廣泛的不良反應(yīng)，影響到多系統(tǒng)功能，并且存在停藥反應(yīng)和反跳現(xiàn)象。2）靶位定向性差，全身用藥，激素通過血運(yùn)可分布全身組織，是產(chǎn)生全身不良反應(yīng)的基礎(chǔ)。3）局部藥物濃度低，由于存在血－迷路屏障，激素進(jìn)入內(nèi)耳困難，局部可能達(dá)不到有效的治療濃度，導(dǎo)致一部分患者治療欠佳。4）免疫抑制作用。5）可能導(dǎo)致庫欣綜合征。以上缺陷嚴(yán)重制約了激素在治療突聾中的廣泛應(yīng)用，并且禁忌的人群也很多，急性感染期、高血壓、糖尿病、消化道潰瘍、孕婦和既往精神病史、癲癇的患者均不適宜全身使用大劑量激素。鼓室和內(nèi)耳通過圓窗膜相隔，圓窗膜是半透膜，其特點(diǎn)是基底膜不延續(xù)，允許跨膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)；其細(xì)胞表面突起的內(nèi)部存在胞飲小泡和無定型物等結(jié)構(gòu)，參與眾多物質(zhì)的分泌和吸收。Shirwany等［1]的研究證實(shí)，鼓室內(nèi)灌注DEX可增加耳蝸血流量，但對(duì)耳蝸組織結(jié)構(gòu)和聽閾不造成影響。Yao等［2]研究證實(shí)，激素鼓室內(nèi)給藥后可到達(dá)內(nèi)耳治療的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。鼓室內(nèi)給藥有3種途徑：1）鼓膜穿刺注藥。2）圓窗置管微注射泵灌注。3）鼓膜切開置管滴藥。患者大多數(shù)可接受的是鼓膜穿刺注藥，但其最大的缺點(diǎn)為：如果短時(shí)間內(nèi)頻繁鼓膜穿刺，可能因患者疼痛和恐懼導(dǎo)致患者不能耐受，并容易出現(xiàn)鼓膜穿孔不愈合和鼓室感染。因此，在臨床治療中，我們應(yīng)該選擇抗炎強(qiáng)、作用時(shí)間長(zhǎng)的激素，并盡可能減少穿刺的頻率。目前認(rèn)為，經(jīng)鼓室直接給藥具有靶向性好、用藥量少、能保證藥物作用于內(nèi)耳，避免全身用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，類固醇激素藥物可經(jīng)蝸窗進(jìn)入耳蝸，其作用機(jī)制［3－6]：1）基因組機(jī)制：類固醇激素彌散入細(xì)胞后，與胞內(nèi)（核）受體結(jié)合形成激素受體復(fù)合物，再作用于特定DNA上的類固醇激素反應(yīng)元件，啟動(dòng)并調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，影響m RNA的表達(dá)及蛋白質(zhì)的合成，從而實(shí)現(xiàn)其在機(jī)體內(nèi)重要的生理功能。2）非基因組可能的機(jī)制：類固醇激素誘導(dǎo)的非基因組作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制是多種多樣的，如激活信號(hào)分子Src、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、eNOS、Akt、胞內(nèi)鈣離子、c AMP等。當(dāng)前的觀點(diǎn)認(rèn)為，類固醇激素非基因組作用存在兩種形式：1）特異性作用：通過受體介導(dǎo)特異性非基因組作用；除了膜受體作用機(jī)制外，還可能存在胞內(nèi)受體非轉(zhuǎn)錄機(jī)制，即與胞內(nèi)受體結(jié)合，但不啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄合成蛋白質(zhì)過程，而是通過其他信號(hào)分子產(chǎn)生作用。如有人發(fā)現(xiàn)，GR通過快速、非轉(zhuǎn)錄作用激活PI3K／Akt通路激活eNOS。2）非特異性作用：此機(jī)制不通過受體起作用，與細(xì)胞膜蛋白或脂質(zhì)非特異性結(jié)合，改變了細(xì)胞膜的理化特性（如流動(dòng)性）或某些膜蛋白的微環(huán)境，引起細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白快速變化導(dǎo)致分泌、外排及容量調(diào)節(jié)，膜電位或離子流等的變化。即起主要作用的非基因性效應(yīng)其藥效依賴于內(nèi)耳液中藥物濃度的高低，即藥物的濃度高低可影響其受體的表達(dá)。

本研究中選用MTH及DEX作為鼓室內(nèi)注射藥物，源于目前相關(guān)報(bào)道較多，但無比較其療效的文章，且關(guān)于其使用濃度的選擇亦繁雜不一，MTH常使用的濃度有32.0mg／m L、40.0mg／m L、62.5 mg／m L 3 種。DEX 常 用 的 濃 度 有 5.0mg／m L、10.0mg／m L、15.0mg／m L 3 種。王亞林、汪銀鳳等［7]應(yīng)用高效液相色譜技術(shù)，首次研究了不同濃度的MTH及不同濃度的DEX經(jīng)鼓室注射給藥后1～12小時(shí)，在外淋巴液及血漿中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征，并對(duì)其結(jié)果進(jìn)行分析比較。結(jié)果表明，3種不同濃度的MTH及DEX，經(jīng)鼓室給藥后均能夠通過血－迷路屏障在外淋巴液中達(dá)到較高的藥物濃度，62.5mg／m L的 MTH和15mg／m L的DEX在外淋巴液中的濃度最高。但15mg／m L的DEX鼓室注藥前與取外淋巴液前ABR波形Ⅲ波閾值比較差異有顯著性，這表明該濃度的DEX鼓室注射后對(duì)內(nèi)耳功能有一定程度的影響，不適合鼓室局部用藥，且考慮藥物的濃度越高，其受體的表達(dá)越強(qiáng)，故筆者選擇了62.5 mg／m L的 MTH和10mg／m L的DEX。

此外，目前類固醇激素治療SSNHL的方案有3種：1）將鼓室內(nèi)灌注類固醇激素治療作為輔助療法與全身應(yīng)用類固醇激素同時(shí)進(jìn)行。2）給藥方式即在治療初期，對(duì)SSNHL患者單獨(dú)給予鼓室內(nèi)灌注類固醇激素治療。3）鼓室內(nèi)灌注類固醇激素治療是作為SSNHL患者經(jīng)全身性應(yīng)用類固醇激素治療失敗后的補(bǔ)救療法。因SSNHL治療開始的早晚和預(yù)后有一定的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)盡一切可能爭(zhēng)取早期治療，往往首次治療最為關(guān)鍵［8]，故摒棄補(bǔ)救療法，且全身應(yīng)用類固醇激素治療如前文所述存在禁忌或較多副作用。使用最大劑量類固醇激素鼓室內(nèi)注射的濃度即可達(dá)到類固醇激素治療內(nèi)耳疾病的目的，且Hong等［9]在單獨(dú)進(jìn)行鼓室內(nèi)灌注DEX治療組和全身應(yīng)用激素組受試者中發(fā)現(xiàn)，在高頻區(qū)單獨(dú)給予鼓室內(nèi)灌注類固醇激素治療較全身應(yīng)用激素組患者的聽閾提高更加顯著。故本研究采用治療開始即對(duì)SSNHL患者單獨(dú)給予鼓室內(nèi)灌注類固醇激素治療的方法。

結(jié)果顯示，MTH鼓室內(nèi)注射治療SSNHL的效果優(yōu)于 DEX?？赡茉蛴校?，10]：1）MTH 的生物半衰期較短，可防止蓄積造成的副反應(yīng)。2）與受體親和力強(qiáng)，為DEX的1.7倍，作用效果較好。3）MTH對(duì)圓窗膜的滲透性較DEX高，更易進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液，水鈉潴留作用很微弱。

綜上所述，治療開始即對(duì)SSNHL患者單獨(dú)予鼓室內(nèi)灌注類固醇激素的方法，著重比較了62.5mg／m L MTH 和 10mg／m L DEX 治 療SSNHL的療效，兩者均有效，并且MTH效果優(yōu)于DEX，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用及研究提供了一定的依據(jù)。

［1] Shirwany NA，Seidman MD，Tang W.Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear blood flow，auditory sensitivity，and histology in the guinea pig［J].Am J Otol，1998，19（2）：230

［2] Yao X，Rarey KE.Localization of the mineralocorticoid receptor in rat cochlear tissue［J].Acta Otolaryngol，1996，116（3）：493

［3] Kyle E.Receptors for glucocorticoids in the human inner ear［J].Otolaryngol Head Neck Surg，1996，115（3）：38

［4] Florian PL，James KL.Nontranscriptional acti ons of the glucocorticoid receptor［J].Mol Med，2003，81（7）：168

［5] Stephen RH.The further redefining of steroid mediated signaling［J].PNAS，2003，100（1）：2168

［6] Buttgereit F，Brand MD，Burmester GR.Equivalent doses and relative drug potencies for non－genomic glucocorticoid effects：a novel glucocorticoid hierarchy［J].Biochem Pharmacol，1999，58（3）：363

［7] 王亞林，汪銀鳳.不同濃度甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室給藥后在豚鼠血漿和外淋巴中的代謝［J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44（10）：853

［8] 黃兆選，汪吉寶，孔維佳 .實(shí)用耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)［M].人民衛(wèi)生出版社，2007：988

［9] Hong SM，Park CH，Lee JH.Hearing outcomes of daily intratympanic dexamethasone alone as a primary treatment modality for ISSHL ［J].Otolaryngol Head Neck Surg，2009，141（5）：579

［10] 衛(wèi)平存，汪銀鳳 .不同濃度甲潑尼龍琥珀酸鈉鼓室內(nèi)給藥對(duì)其內(nèi)耳受體表達(dá)的影響［J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，45（4）：494