常桂彬 鄭玉寶

HBV相關(guān)肝硬化是慢性HBV感染的重要臨床結(jié)局，慢性HBV感染進(jìn)展為肝硬化的5年累積發(fā)生率為5%～10%[1]。慢性膽汁淤積型肝炎常在乙型病毒性肝炎(乙肝)肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，主要伴輕度黃疸，不易消退，伴有轉(zhuǎn)氨酶升高或正常，常伴皮膚瘙癢、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)、堿性磷酸酶(ALP)和總膽汁酸升高。熊去氧膽酸(UDCA) 是膽汁淤積唯一公認(rèn)有效的治療藥物[2]。然而，單用UDCA 對(duì)許多乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者療效欠佳，容易復(fù)發(fā)。為此，本研究觀察了UDCA聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積的療效及安全性，旨在為乙肝肝硬化伴膽汁淤積探索有效的治療方案，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2011年2月5日至2013年12月10日在安徽省潁上縣人民醫(yī)院內(nèi)二科和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科住院的乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者中隨機(jī)抽取79例，其中包括Child-Pugh分級(jí)A級(jí)32例、B級(jí)28例和C級(jí)19例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2000年西安中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的乙肝肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②有黃疸，直接膽紅素(DB)/總膽紅素>0.65，伴有γ- GGT、ALP、總膽汁酸明顯升高, 伴有轉(zhuǎn)氨酶升高或正常[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：通過B超、腹部CT排除肝內(nèi)外梗阻、腫瘤者，排除乙肝肝硬化伴上消化道出血或大量腹水、合并自身免疫性肝病和合并酒精性肝硬化者。

二、分 組

79例患者按隨機(jī)排列法分為治療組40例和對(duì)照組39例。治療組中，男31例，女9例，年齡24～58歲，中位年齡42歲；肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)18例、B級(jí)14例、C級(jí)8例。對(duì)照組中，男33例，女6例，年齡26～60歲，中位年齡42歲；肝功能Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)14例、B 級(jí)14例、C 級(jí)11例。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、肝功能分級(jí)構(gòu)成比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

三、治療方法

兩組均給予護(hù)肝、抗炎、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。在此基礎(chǔ)上，治療組給予復(fù)方甘草酸苷片(美能，每片含甘草酸苷25 mg、甘草酸單胺鹽35 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg)2片，UDCA(憂思弗) 250 mg，均為飯后口服，每日3次；對(duì)照組僅給予UDCA 250 mg，飯后口服，每日3次。兩組總療程均為4 周。

四、觀察內(nèi)容

治療4周后，觀察兩組患者的肝功能生化指標(biāo)，如總膽汁酸、ALT、ALP、γ-GGT，以及對(duì)兩組患者進(jìn)行瘙癢評(píng)分，評(píng)分方法參照艾瑛等(2005年)的瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，按瘙癢嚴(yán)重程度計(jì)0～3分。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者在治療前、后的生化指標(biāo)與瘙癢評(píng)分比較

治療前，兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的瘙癢評(píng)分和生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者的瘙癢評(píng)分、總膽汁酸、ALT、總膽紅素、DB水平均較治療前明顯下降(P<0. 01)，且觀察組治療后上述指標(biāo)的改善均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，見表1。

表1 治療前、后兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的瘙癢評(píng)分和生化指標(biāo)比較

二、兩組乙肝肝硬化伴膽汁淤積患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組3例、對(duì)照組2例患者口服UDCA膠囊后出現(xiàn)輕度腹瀉，經(jīng)對(duì)癥處理均緩解，余治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，治療組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8%和13%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療過程中，兩組均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)需終止治療者。

討 論

膽汁淤積是指肝內(nèi)膽酸引流受阻而導(dǎo)致的血清膽汁酸濃度升高,常見于乙型和戊型病毒性肝炎[4]。慢性膽汁淤積型肝炎通常是在慢性HBV感染或肝炎后肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)膽汁淤積和黃疸加深并出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚瘙癢，肝功能檢測(cè)示總膽紅素升高，以DB升高為主，同時(shí)伴有ALP、γ-GGT增高。慢性HBV感染或乙肝肝硬化患者肝內(nèi)膽汁淤積的主要機(jī)制包括：內(nèi)毒素抑制ATP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性、誘導(dǎo)TNF-α增加、細(xì)胞支架以及肝內(nèi)炎癥損害細(xì)胞器、毛細(xì)膽管損傷等[5]。因此，肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)，膽汁生成障礙，膽汁酸及其他具有潛在毒性的膽汁成分在肝內(nèi)貯留，可引起進(jìn)一步的肝細(xì)胞損害，加重膽汁淤積。持續(xù)膽汁淤積可以促進(jìn)肝硬化門靜脈高壓癥進(jìn)一步的發(fā)展，長(zhǎng)期高膽紅素和高膽汁酸血癥又可導(dǎo)致繼發(fā)性膽汁性肝硬化，甚至可加重肝細(xì)胞損傷而引起肝衰竭，甚至少數(shù)可發(fā)展為肝細(xì)胞癌，少數(shù)患者死于肝衰竭[6]。

因此，慢性HBV感染或肝硬化伴膽汁淤積除了積極護(hù)肝、降酶和支持治療外，降低膽汁酸和退黃治療也十分重要。研究表明，UDCA能促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，同時(shí)具有拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，并有抗氧化及抑制細(xì)胞凋亡等作用[7]。目前UDCA是用于治療膽汁淤積唯一有效的藥物，可緩解膽汁淤積的臨床癥狀，有效降低黃疸，改善生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期和減少肝移植。此外，UDCA還具有抑制細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用[8]。乙肝肝硬化伴膽汁淤積發(fā)生主要機(jī)制為炎癥損害，但單用針對(duì)降低膽汁酸和黃疸的UDCA治療尚不夠，容易復(fù)發(fā)[6]。目前研究顯示，復(fù)方甘草酸苷片具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜以及抑制氫化可的松代謝酶的作用。故本研究聯(lián)合應(yīng)用UDCA和復(fù)方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積。結(jié)果顯示，在內(nèi)科治療基礎(chǔ)上，慢性HBV感染伴膽汁淤積患者單用UDCA治療和UDCA聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療，其血清總膽汁酸、ALT、ALP、總膽紅素、DB、γ-GGT與瘙癢評(píng)分均比治療前明顯改善，且聯(lián)用組在治療后的血清總膽汁酸、ALT、ALP、γ-GGT與瘙癢評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療的療效更好，研究的部分結(jié)果與國(guó)內(nèi)蔣孝華等[2]研究類似。安全性方面，本研究顯示經(jīng)過4周的治療，單用UDCA治療和UDCA聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療的 不良反應(yīng)發(fā)生率相近，顯示安全性高。值得注意的是，如長(zhǎng)期應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷可引起水、鈉潴留，特別是對(duì)于Child-C級(jí)患者，對(duì)該類患者可以間歇給予螺內(nèi)酯，對(duì)于出現(xiàn)腹水和下肢水腫明顯者，可以加用呋塞米以利尿、消腫。

綜上所述， UDCA聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療乙肝肝硬化伴膽汁淤積，其臨床療效是優(yōu)于單用UDCA，兩者聯(lián)合應(yīng)用安全性高。鑒于本研究觀察時(shí)間尚短，遠(yuǎn)期效果有待于進(jìn)一步的研究。

[1] 科技部“十二五”國(guó)家科技重大專項(xiàng)聯(lián)合課題組專家. 乙型肝炎病毒相關(guān)肝硬化的臨床診斷、評(píng)估和抗病毒治療的綜合管理. 胃腸病學(xué)，2014,19：93-106.

[2] 蔣孝華，蔡亞平，李小芬，等. 熊去氧膽酸治療慢性乙肝及肝硬化伴膽汁淤積. 南華大學(xué)學(xué)報(bào).醫(yī)學(xué)版，2010，38:87-89.

[3] 陸倫根, 曾民德. 膽汁淤積性肝病. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007：166- 168.

[4] 膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會(huì). 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識(shí)2013. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版, 2013, 7: 134-144.

[5] Padgett KA，Lan RY，Leung PC，et al. Primary biliary cirrhosis is associated with altered hepatic microRNA expression. J Autoimmun，2009，32: 246.

[6] 陳浩.熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效評(píng)價(jià). 吉林醫(yī)學(xué), 2011,32 : 4607-4608.

[7] 郭芳,魏來. 熊去氧膽酸治療膽汁淤積性疾病應(yīng)用進(jìn)展. 傳染病信息, 2008,21:213-217.

[8] 郭琳，盧偌英. 還原型谷胱甘肽聯(lián)合熊去氧膽酸治療早產(chǎn)兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥的臨床研究. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志, 2014, 30:109-111.