李媛媛，潘妍婷，劉星亮，王 剛

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口075000）

急性腦梗死患者常伴發(fā)睡眠障礙，有研究顯示78%的急性腦梗死患者伴發(fā)睡眠障礙［1］。同時(shí)腦梗死后睡眠障礙增加了腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性［2］。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死后患者睡眠障礙是病情加重的標(biāo)志之一，多發(fā)于高齡患者［2－5］?，F(xiàn)對(duì)急性腦梗死后睡眠障礙的臨床特點(diǎn)、發(fā)生機(jī)制、診斷方法及治療等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 急性腦梗死后睡眠障礙的特點(diǎn)

急性腦梗死患者睡眠障礙主要表現(xiàn)為睡眠明顯增多，覺醒次數(shù)增多以及失眠等，其中以失眠者居多［6］。①失眠：患者睡眠數(shù)量和質(zhì)量均較差，每周3次以上，持續(xù)1個(gè)月以上，并且醒后感覺慢性疲勞持續(xù)存在，無法完成正常生活和工作；②頻繁覺醒：患者雖有充分的睡眠時(shí)間，但中途覺醒次數(shù)增多，一夜睡眠中覺醒達(dá)3次以上，呈片段性睡眠；③入睡困難：睡眠潛伏期＞30min；④總睡眠時(shí)間 （TST）減少，睡眠時(shí)間＜5h，睡眠效率 （SE）降低；⑤晝夜顛倒；⑥睡眠呼吸障礙；⑦夜間入睡后常伴有精神癥狀。腦出血引起的睡眠障礙多表現(xiàn)為過度睡眠；腦梗死者則呈失眠狀態(tài)，同時(shí)還表現(xiàn)有睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，如淺睡眠時(shí)間增加，深睡眠時(shí)間減少，多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)顯示快速眼動(dòng)（REM）睡眠時(shí)間明顯減少［7］。

2 急性腦梗死睡眠障礙的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)

2.1 急性腦梗死睡眠障礙的神經(jīng)調(diào)節(jié)

目前研究認(rèn)為與睡眠有關(guān)的3個(gè)神經(jīng)解剖學(xué)系統(tǒng)為覺醒系統(tǒng)、睡眠系統(tǒng)、快速動(dòng)眼系統(tǒng)，正常的睡眠受此神經(jīng)調(diào)節(jié)，各種原因造成這些結(jié)構(gòu)的破壞和遞質(zhì)功能障礙均能導(dǎo)致睡眠障礙。與失眠有關(guān)的部位：丘腦后部、腦干被蓋部以及靠近中央部及皮質(zhì)下部，與γ－氨基丁酸水平、褪黑素濃度下降密切相關(guān)［8］。

2.2 急性腦梗死睡眠障礙的體液調(diào)節(jié)

急性腦梗死影響5－羥色胺 （5－h(huán)ydroxy tryptamine，5－HT）、褪黑素 （MT）、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、白細(xì)胞介素－1 （interleukin－1，IL－1）等神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的正常合成和釋放，從而使睡眠節(jié)律、睡眠周期發(fā)生變化，也可表現(xiàn)出飲食、情感的改變，進(jìn)而使睡眠發(fā)生改變［9］。急性腦梗死患者常伴有5－HT濃度下降，而5－HT 是非快動(dòng)眼睡眠期主要神經(jīng)遞質(zhì)，在腦損傷、腦缺氧情況下5－HT 在損傷區(qū)或缺血區(qū)積聚，使睡眠周期發(fā)生改變。急性腦梗死還可影響MT 的代謝，從而影響睡眠節(jié)律發(fā)生變化。吳士文等［10］研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者夜間血清MT 濃度明顯降低，腦梗死后過度倦睡患者夜間血清MT 下降更顯著，表明MT 濃度改變可能是腦梗死后睡眠節(jié)律障礙的一個(gè)主要的原因。

下丘腦神經(jīng)肽 （orexin）也稱為hypocretins，是一興奮性神經(jīng)肽激素的合稱。神經(jīng)解剖和分子生物學(xué)證據(jù)表明orexin系統(tǒng)參與睡眠與覺醒狀態(tài)的調(diào)控，orexin能神經(jīng)元密集地投向參與睡眠調(diào)控的腦區(qū)［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，orexin基因剔除可以導(dǎo)致小鼠發(fā)作性睡病樣表型包括猝倒和病態(tài)REM 睡眠［12］。此外，Scammell［13］等報(bào)道1例雙側(cè)間腦梗死的23歲男性患者出現(xiàn)了發(fā)作性睡病，該患者的腦脊液orexin－A（即hypoeretin－l）水平低。orexin 的缺乏可能是腦梗死后睡眠障礙的原因之一，下丘腦hypocretin（Hcrt）／orexin能系統(tǒng)對(duì)調(diào)節(jié)食欲、行為及促覺醒和快速眼動(dòng)睡眠可產(chǎn)生重要作用［14－16］。

3 影響急性腦梗死睡眠障礙的因素

3.1 腦水腫對(duì)急性腦梗死睡眠障礙的影響

急性腦梗死時(shí)腦組織水腫對(duì)影響睡眠的腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生壓迫性行為，如腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)可引起細(xì)胞缺血、缺氧以及相應(yīng)血管供應(yīng)區(qū)血管痙攣，破壞了正常的睡眠—覺醒系統(tǒng)，使睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂。另外急性腦梗死后興奮性氨基酸的釋放加重了細(xì)胞毒性改變，干擾睡眠—覺醒系統(tǒng)，使患者睡眠節(jié)律受到破壞，從而導(dǎo)致患者生物鐘紊亂，加重患者的睡眠障礙。病變部位為大腦半球的腦梗死患者，腦電波譜顯示：損傷側(cè)睡眠紡錘波波幅明顯減低，紡錘波活動(dòng)的頻繁減少可能是睡眠不能持續(xù)的原因。

3.2 機(jī)體整體功能狀態(tài)對(duì)急性腦梗死患者睡眠障礙的影響

急性腦梗死患者常伴隨高血壓、糖尿病、動(dòng)脈硬化、心臟功能異常及腎臟功能異常，這些并發(fā)癥可引起患者植物神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常，甚至影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)合成［17］，進(jìn)而影響患者正常睡眠，導(dǎo)致睡眠障礙，主要表現(xiàn)形式為覺醒次數(shù)增多、不能入睡以及惡夢(mèng)或早醒。

3.3 精神心理因素對(duì)急性腦梗死患者睡眠障礙的影響

急性腦梗死患者因擔(dān)心自己的病情，對(duì)未來充滿恐懼，特別是失語患者不能與外界進(jìn)行很好的溝通和交流，受抑郁、焦慮、悲傷等負(fù)面情緒影響，可引發(fā)失眠或異常睡眠。研究發(fā)現(xiàn)，35%的女性急性腦梗死患者有睡眠障礙，明顯高于男性。高齡和女性腦梗死患者更易發(fā)生睡眠障礙，與社會(huì)心理因素有關(guān)。

3.4 環(huán)境因素和治療因素對(duì)腦梗死患者睡眠障礙的影響

腦梗死患者睡眠障礙與睡眠環(huán)境 （如強(qiáng)光、噪音、溫度異常）密切相關(guān)，較差的睡眠環(huán)境是引起腦梗死患者睡眠障礙的最直接原因之一。噪音會(huì)引起體內(nèi)兒茶酚胺分泌量增加，長(zhǎng)期居住在嘈雜或室溫不適環(huán)境中，可導(dǎo)致大腦細(xì)胞興奮性增加，加重腦梗死患者睡眠障礙。

脫水藥物的利尿作用導(dǎo)致患者夜尿增多而起到促進(jìn)覺醒作用；氟桂嗪類藥物 （如西比靈）和抗癲癇藥物則由于其鎮(zhèn)靜作用而導(dǎo)致患者白天過度嗜睡。另外，早期腦梗死患者因不宜下床活動(dòng)且治療措施多在白天，亦可導(dǎo)致患者白天睡眠增加，從而影響夜間的正常睡眠啟動(dòng)和維持，導(dǎo)致睡眠顛倒；進(jìn)入康復(fù)期的患者，特別是有肢體癱瘓者，在醫(yī)院或家中活動(dòng)少、臥床時(shí)間長(zhǎng)，可因睡眠驅(qū)動(dòng)不足而發(fā)生慢性睡眠障礙。

4 急性腦梗死睡眠障礙的診斷和評(píng)估

4.1 PSG 評(píng)估急性腦梗死患者睡眠質(zhì)量

PGS可同步記錄多種指標(biāo)如腦電圖、心電圖、肌電圖以及眼動(dòng)圖等，通過PSG 分析軟件對(duì)急性腦梗死患者睡眠障礙進(jìn)行分析：①清醒期：正常腦電背景圖形波形有2種表現(xiàn)形式，主要為β波和α波形，在清醒安靜睜眼狀態(tài)表現(xiàn)為β波，在清醒安靜閉目狀態(tài)表現(xiàn)α波，整體表現(xiàn)以β波為主的低電壓混合頻率波；肌電圖表現(xiàn)為高度緊張性活動(dòng)；眼電圖主要表現(xiàn)快速眼球運(yùn)動(dòng)期和慢眼球運(yùn)動(dòng)期；②非快速眼動(dòng)睡眠狀態(tài) （NREM）：急性腦梗死患者患者NREMl期睡眠明顯增多［18］，NREMl期特點(diǎn)為腦電波表現(xiàn)為顱頂區(qū)銳波和θ波，背景α波明顯減少達(dá)到50%以下，眼電圖主要表現(xiàn)以緩慢眼球運(yùn)動(dòng)期為主，肌電活動(dòng)減少；急性腦梗死患者患者NREM 3、4期睡眠明顯減少，即慢波睡眠減少，慢波睡眠指腦電圖δ波達(dá)20%以上，眼電和肌電活動(dòng)顯著減少；③REM 期：急性腦梗死患者REM 期主要表現(xiàn)為REM 睡眠比例下降、睡眠潛伏期延長(zhǎng)以及睡眠時(shí)間縮短，REM 期腦電圖特點(diǎn)為腦電波形表現(xiàn)為低電壓混合頻率波形，眼電圖表現(xiàn)快速眼球運(yùn)動(dòng)期，肌電活動(dòng)消失或處于最低狀態(tài)。

PSG研究顯示，腦卒中后睡眠障礙患者睡眠結(jié)構(gòu)比例紊亂主要表現(xiàn)為：NREMl期睡眠顯著增多，NREM3、4期睡眠減少，REM 期睡眠時(shí)間減少，REM 睡眠比例下降，REM 睡眠潛伏期延長(zhǎng)，REM 活動(dòng)度減少。

4.2 量表評(píng)定

使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) （PSQI）量表評(píng)定腦梗死患者睡眠質(zhì)量，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差，以PSQI量表總分＞7分作為睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)睡眠過多的患者采用疲勞嚴(yán)重程度量表 （FSS），評(píng)分＞3分提示睡眠過度者有疲勞現(xiàn)象，而這種疲勞預(yù)示患者伴發(fā)腦損傷［19］。

4.3 失眠診斷

參照睡眠障礙國(guó)際分類中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)［20］，結(jié)合急性腦梗死患者是否有焦慮、抑郁，同時(shí)結(jié)合患者對(duì)睡眠環(huán)境（如燈光、噪音）的適應(yīng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，是否具有早醒、醒后伴有疲勞感、入睡困難等進(jìn)行綜合診斷。

5 急性腦梗死后睡眠障礙的治療

5.1 非藥物治療

主要包括：①心理治療；②刺激控制療法；③認(rèn)知行為療法；④物理療法；⑤時(shí)間療法和光照療法；⑥生物反饋療法。

5.2 藥物治療

治療睡眠障礙的藥物主要有：①抗組胺類藥物；②苯二氮卓類藥物；③非苯二氮卓類藥物；④褪黑色素；⑤中藥。其中以苯二氮卓類藥物應(yīng)用較廣泛，其作用機(jī)制與γ－氨基丁酸抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，但因具有易耐藥和易成癮的特點(diǎn)，不宜長(zhǎng)期使用。目前臨床上宜使用的藥物以右佐匹克隆為代表，它是非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體，選擇性地作用于w1、2受體［21－22］，通過作用于苯二氮卓類γ－氨基丁酸（GABA）受體復(fù)合物特異的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮改善睡眠的作用，為近年來國(guó)外廣泛推薦使用短效催眠藥。右佐匹克隆可縮短Ⅰ期睡眠，延長(zhǎng)Ⅱ期睡眠，保持或延長(zhǎng)深睡眠 （Ⅲ及Ⅳ期），不影響快波期睡眠，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，提高睡眠質(zhì)量，可減少夜間覺醒和早醒次數(shù)，具有明顯改善睡眠的作用，與所用的艾司唑侖療效相當(dāng)，但副作用明顯減少，特別是次晨殘余作用小［23］。

綜上所述，腦梗死后引起的睡眠障礙較常見，但腦梗死后睡眠障礙的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究，睡眠障礙的治療方法有多種，其中右佐匹克隆治療腦卒中后睡眠障礙具有療效好、療程短、起效快、安全性能好等特點(diǎn)，是一種有效的鎮(zhèn)靜催眠藥。腦梗死后睡眠障礙是影響疾病恢復(fù)的一個(gè)重要因素，及時(shí)治療腦梗死后睡眠障礙，有利于提高患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)患者早日康復(fù)。

［1］Pasic Z，Smajlovic D，Dostovic Z，et al.Incidence and types of sleep disorders in patients with stroke［J］.Med Arh，2011，65（4）：225－227.

［2］Xi Z，Luning W.REM sleep behavior disorder in a patient with pontine stroke［J］.Sleep Med，2009，10（1）：143－146.

［3］Terzoudi A，Vorvolakos T，Heliopoulos I，et al.Sleep architecture in stroke and relation to outcome［J］.Eur Neurol，2009，61（1）：16－22.

［4］Kim C R，Chun M H，Han E Y.Effects of hypnotics on sleep patterns and functional recovery of patients with subacute stroke［J］.Am J Phys Med Rehabil，2010，89（4）：315－322.

［5］Sterr A，Herron K，Dijk D J，et al.Time to wake－up：sleep problems and daytime sleepiness in long－term stroke survivors［J］.Brain Inj，2008，22（7－8）：575－579.

［6］Bassetti C L.Sleep and stroke［J］.Semin Neurol，2005，25（1）：19－30.

［7］費(fèi)英俊，趙忠新.腦卒中后睡眠障礙的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和治療［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（3）：200－202.

［8］Winkelman J W，Buxton O M，Jensen J E，et al.Reduced brain GABA in primary insomnia：preliminary data from 4Tproton magnetic resonance spectroscopy（1H－MRS）［J］.Sleep，2008，31（11）：1500－1505.

［9］Bassetti C L，Hermann D M.Sleep and stroke［J］.Handb Clin Neuro，2011，99：1051－1072.

［10］吳士文，楊光，金民，等.腦梗死患者血清褪黑素節(jié)律改變與卒中后日間過度倦睡［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2004，21（6）：538－540.

［11］Marcus J N，Aschkenasi C J，Lee C E，et al.Differential expression of orexin receptors 1and 2in the rat brain［J］.J Comp Neurol，2001，435（1）：6－25.

［12］Chemelli R M，Willie J T，Sinton C M，et al.Narcolepsy in orexin knockout mice：molecular genetics of sleep regulation［J］.Cell，1999，98（4）：437－451.

［13］Scammell T E Nishino S，Mignot E，et al，Narcolepsy and low CSF／Orexin concentration after a die cephalic stroke［J］.Neurology，2001，56（12）：1751－1753.

［14］Boughton C K，Murphy K G.Can neuropeptides treat obesity：a review of neuropeptides and their potential role in the treatment of obesity［J］.Br J Pharmacol，2013，170（7）：1333－1348.

［15］Girault E M，Yi C X，F(xiàn)1iers E，et al.Orexins，feeding，and energy balance［J］.Prog Brain Res，2012，198：47－64.

［16］Johnson P L，Molosh A，F(xiàn)ilz S D，et al.Orexin，stress，and anxiety／panic states［J］.Prog Brain Res，2012，198：133－161.

［17］Gore M，Brandenburg N A，Dukes E，et al.Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated with patient functioning symptom levels of anxiety and depression and sleep［J］.J Pain Symptom Manage，2005，30：377－384.

［18］Hermann D M，Bassrtti C L.Sleep－related breathing and sleep－wake disturbances in ischemic stroke［J］.Neurology，2009，73：1314－1321.

［19］Winward C，Sackley C，Metha Z，et al.A population－based study of the prevalence of fatigue after transient ischemic attack and minor stroke［J］.Stroke，2009，40（3）：758－760.

［20］American Academy of Sleep Medicine.International classification of sleep disorders：diagnostic and coding manual［M］.2nd ed.Westchestedr：American Academy of Sleep Medicine，2005.

［21］Kumar S，Alam M N，Rai S，et al.Central nervous system sites of the sleep promoting effects of eszopiclone in rats［J］.Neuroscience，2011，181：67－78.

［22］Ye M，Garcia－Rill E.Potentiating effect of eszopiclone on GABA（A）receptor－mediated responses in pedunculopontine neurons［J］.Sleep，2009，32：879－887.

［23］任菁，高永紅，張英.佐匹克隆與艾司唑侖治療老年失眠癥的臨床療效比較［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12（7）：56－58.