李 軍

0 引言

近年來(lái)，支氣管哮喘(Bronchial asthma，BA)的發(fā)病率和死亡率在全球呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身心健康，其臨床診治成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)[1-4]。支氣管哮喘的臨床診治較為棘手，目前已被世界衛(wèi)生組織列為四大頑癥之一[5]。已有研究證實(shí)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制劑-1(TIMP-1)在哮喘氣道重塑過(guò)程中具有重要作用，孟魯司特作為一種白三烯受體拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的治療中，但有關(guān)孟魯司特對(duì)哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的影響報(bào)道較少[6]。本研究探討孟魯司特對(duì)哮喘患者的臨床療效及其對(duì)血清MMP-9及TIMP-1水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年8月至2013年8月在我院確診為支氣管哮喘的患者130例，所有患者符合哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)；②發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)；③上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解；④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽;⑤臨床表現(xiàn)不典型者(如無(wú)明顯喘息或體征)，應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)肺功能試驗(yàn)陽(yáng)性：a.支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性；b.支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，F(xiàn)EV1增加≥12%，且FEV1增加絕對(duì)值≥200 mL；c.呼氣流量峰值(PEF)日內(nèi)(或2周)變異率≥20%。符合1～4條或4、5條者，可以診斷為哮喘。排除：①近1個(gè)月經(jīng)過(guò)任何治療的患者；②呼吸系統(tǒng)其他疾病及嚴(yán)重的心、肝、腦和腎等重要臟器疾病。將130例患者采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組(65例)和對(duì)照組(65例)。兩組患者在性別構(gòu)成、年齡、病程和咳嗽的嚴(yán)重程度等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較(例)

1.2 治療方法 對(duì)照組采用長(zhǎng)效的布地奈德霧化吸入、解痙平喘、祛痰藥物等對(duì)癥處理。觀察組在治療組的基礎(chǔ)治療上加用孟魯司特片(商品名：順爾寧，杭州默沙東公司，規(guī)格：10 mg×5片，批號(hào)：20110218)10 mg，1次/d，口服，連用2個(gè)月。兩組治療過(guò)程中出現(xiàn)哮喘復(fù)發(fā)者，可允許吸入短效β2受體激動(dòng)劑。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察治療2周后的臨床有效率和PEF達(dá)預(yù)測(cè)值的百分比，觀察咳嗽緩解(咳嗽次數(shù)減少50%及以上)及消失時(shí)間及治療2個(gè)月后咳嗽復(fù)發(fā)率及血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化。血清MMP-9和TIMP-1的測(cè)定采用晨起靜脈血3～5 mL，低溫離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定。試劑盒由新疆寶信生物公司提供。療效標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制：患者治療后喘息癥狀及肺部哮鳴音消失；顯效：喘息癥狀及肺部哮鳴音明顯好轉(zhuǎn)；有效：喘息癥狀及肺部哮鳴音有好轉(zhuǎn)；無(wú)效：喘息癥狀及肺部哮鳴音無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。有效率=[(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的變化 治療后兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較治療前均明顯下降(P<0.05)，但是觀察組下降的幅度較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1變化

3 討論

支氣管哮喘是一種以氣道的高反應(yīng)性及可逆性的氣流受限為特點(diǎn)的常見呼吸道急癥，其主要的臨床表現(xiàn)為夜間或清晨反復(fù)發(fā)作的、遷延不愈的慢性咳嗽。支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)衰竭甚至死亡，嚴(yán)重威脅著患者的健康[7-8]。目前，隨著對(duì)哮喘認(rèn)識(shí)的加深，發(fā)現(xiàn)其基本病理特征是氣道的慢性炎癥及氣道重塑，主要表現(xiàn)為氣道平滑肌增生、基底膜增厚及皮下纖維組織的活化和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在氣道壁的大量沉積，最終導(dǎo)致氣道不可逆的氣流受限和肺功能受損[9]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是機(jī)體的一種重要的蛋白水解酶，主要降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，其作用受其組織抑制因子(TIMPs)的特異性抑制。目前已有研究證實(shí)，MMP-9是體內(nèi)主要的MMPs，MMP-9及TIMP-1的失衡是ECM降解和修復(fù)功能調(diào)節(jié)紊亂的主要原因，也是導(dǎo)致哮喘氣道重塑的重要原因之一[10-11]。相關(guān)研究表明，MMP-9可在支氣管哮喘患者痰液及支氣管粘膜組織中表達(dá)，且嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量越多及氣流受限的程度越高其表達(dá)越多，因此，MMP-9可作為哮喘氣道炎癥和重構(gòu)的重要指標(biāo)[12-14]。目前的采取措施抑制MMP-9的過(guò)度表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1的平衡已成為防治哮喘氣道重構(gòu)的新策略，也成為治療哮喘的新方法之一。

傳統(tǒng)的哮喘治療偏重于使用抗生素抗感染、擴(kuò)張支氣管等治療，這些措施不僅無(wú)法迅速緩解癥狀，也不能消除氣道的炎癥，目前糖皮質(zhì)激素作為治療支氣管哮喘的一線用藥在臨床上廣泛應(yīng)用，其能迅速緩解支氣管哮喘患者的臨床癥狀，對(duì)氣道慢性變應(yīng)性炎癥的控制作用及其對(duì)哮喘的療效已得到廣泛肯定，對(duì)于治療哮喘具有不可或缺的作用[15-16]。支氣管哮喘是由嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及其所釋放的炎癥介質(zhì)等參與造成，屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，其協(xié)同作用導(dǎo)致氣道狹窄，長(zhǎng)期病變會(huì)引起肺功能損害，如不能有效地控制病情，將導(dǎo)致不可逆的病變。主要炎癥介質(zhì)中IgE屬于機(jī)體血漿中含量最少的免疫球蛋白，與肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞親和力很強(qiáng)，能導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)組胺等引起變態(tài)反應(yīng)。其他如IL-4、IL-5、IL-8、IL-10等均在哮喘中起到重要的作用[17-18]。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制是其可通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)抑制免疫反應(yīng)和各種炎癥反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的合成與釋放及趨化效應(yīng)；降低血管的通透性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥介質(zhì)對(duì)組織的損傷；作用于細(xì)胞因子，減少其對(duì)炎性細(xì)胞的影響，從而抑制以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞的聚集；同時(shí)糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)IgE抑制因子的合成，還能抑制磷酸二酯酶的活性，增強(qiáng)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)活力，使支氣管產(chǎn)生舒張效應(yīng)。近年來(lái)，在分子免疫學(xué)的不斷發(fā)展下，其他炎癥介質(zhì)如白三烯的致炎機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注，花生四烯酸在5-脂氧合酶的作用下釋放出白三烯B4和半胱氨酰白三烯(白三烯C4、D4、E4)，其中半胱氨酰白三烯起主要致炎作用，主要通過(guò)增加血管通透、增加腺體分泌以引起粘膜組織水腫、平滑肌痙攣等途徑引起炎癥反應(yīng)，同時(shí)，其嗜酸性粒細(xì)胞趨化作用較強(qiáng)，因此，選擇性阻斷白三烯受體藥物成為支氣管哮喘治療的臨床研究熱點(diǎn)[19]。

孟魯司特是臨床常用的目前已知的最強(qiáng)的特異性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，廣泛用于哮喘的防治中，其能阻斷半胱氨酰白三烯與白三烯受體結(jié)合，阻止其生物學(xué)特性的發(fā)揮，抑制氣道平滑肌中白三烯多肽的活性；抑制哮喘氣道炎癥因子的釋放，降低氣道局部炎性反應(yīng)的程度，降低血管通透性，減少氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及支氣管痙攣，降低氣道的敏感性及高反應(yīng)性，抑制氣道的重建[20-24]。孟魯司特適用于治療輕、中度的哮喘；對(duì)中、重度長(zhǎng)期使用激素的哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用可減少激素的用量，從而減輕激素的不良反應(yīng)，而不影響哮喘的控制，同時(shí)其能明顯改善肺功能，減少哮喘癥狀和皮質(zhì)激素及β2激動(dòng)劑用量。國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孟魯司特治療哮喘能明顯改善哮喘患者的臨床癥狀及體征，加快病情緩解與好轉(zhuǎn)，其作用機(jī)制可能與其能抑制體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的水平及抑制氣道重塑密切相關(guān)[25-26]。布地奈德氣霧劑作為新一代腎上腺糖皮質(zhì)激素，有明顯的抗炎、抗過(guò)敏作用，其在治療支氣管哮喘急性發(fā)作中得到廣泛應(yīng)用。有研究表明，布地奈德可通過(guò)抑制MMP-9的過(guò)度表達(dá)，調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1平衡，從而調(diào)節(jié)哮喘患者呼吸道的重構(gòu)過(guò)程[27-28]。而喬紅梅等[29]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑孟魯司特能通過(guò)調(diào)節(jié)大鼠MMP-9及TIMP-1表達(dá)水平，達(dá)到抑制氣道重塑作用。本研究結(jié)果表明，治療2個(gè)月后，兩組患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值較治療前均明顯下降，且觀察組下降的幅度更明顯。觀察組的臨床有效率明顯高于對(duì)照組，咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間及復(fù)發(fā)率明顯少于對(duì)照組，而PEF值/預(yù)計(jì)值明顯高于對(duì)照組。表明孟魯司特聯(lián)合地奈德治療支氣管哮喘具有協(xié)同作用，能通過(guò)降低MMP-9及TIMP-1的表達(dá)和降低MMP-9/TIMP-1的比值，維持患者細(xì)胞外基質(zhì)的降解和修復(fù)功能的正常，抑制氣道重塑，改善支氣管哮喘的臨床癥狀，提高臨床療效。因此，可以通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9及TIMP-1的平衡從而減少膠原的沉積和抑制氣道的重構(gòu),為臨床治療哮喘提供新的思路。但是目前孟魯司特并非調(diào)節(jié)MMP-9及TIMP-1平衡的特異性藥物，其可能存在不可預(yù)知的副作用，尋找能特異性調(diào)節(jié)MMP-9及TIMP-1平衡且副作用小的藥物仍有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，孟魯司特在治療哮喘中可下調(diào)MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值，具有較好的臨床療效。

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