樊德梅,別 平

0 引言

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregancy，ICP)常發(fā)生于妊娠的中晚期，主要癥狀為皮膚瘙癢以及黃疸。ICP對(duì)胎兒危害巨大，會(huì)使圍生期胎兒的發(fā)病率及死亡率增高[1]。國內(nèi)治療ICP首選藥物為腺苷蛋氨酸(商品名：思美泰)，它能夠改善ICP癥狀，延緩病情發(fā)展。易善復(fù)廣泛應(yīng)用于各種肝病的治療，有利于恢復(fù)肝臟的正常代謝功能。本研究采用思美泰聯(lián)合易善復(fù)治療ICP，觀察聯(lián)合治療的療效及對(duì)新生兒的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我院2010年3月至2012年5月收治的92例ICP患者進(jìn)行前瞻性研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組46例。試驗(yàn)組患者平均年齡(28.9±3.5)歲，平均孕周(32.7±2.5)周，對(duì)照組患者平均年齡(28.3±3.7)歲，平均孕周(32.4±2.8)周，生化指標(biāo)對(duì)比見表1，兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。

1.2 研究方法 試驗(yàn)組患者予以靜脈滴注思美泰1 000 mg以及易善復(fù)465 mg，對(duì)照組予以單純靜脈滴注思美泰1 000 mg，兩組均1次/d，10 d為1個(gè)療程。兩組均肌注地塞米松10 mg/d，持續(xù)使用3 d，定期檢查胎兒狀況。孕34周以上，若治療過程中宮內(nèi)出現(xiàn)胎兒窘迫的征兆，立即行剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠。于治療前后分別抽取患者靜脈血，測定血漿ALT、AST以及TBA，同時(shí)觀察皮膚瘙癢情況的變化。測定孕婦分娩時(shí)出血量，觀察判定羊水的污染程度，對(duì)新生兒進(jìn)行Apgar評(píng)分然后稱重。

表1 兩組一般情況對(duì)比

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無瘙癢認(rèn)定為0分，偶爾瘙癢認(rèn)定為1分，間斷瘙癢認(rèn)定為2分，持續(xù)性瘙癢認(rèn)定為3分。Apgar評(píng)分是在出生后1 min內(nèi)對(duì)新生兒心率、呼吸、肌張力、喉反射、皮膚顏色進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)2分，總分0～3分者為重度窒息，4～7分者為輕度窒息，8～10分者為正常。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要生化指標(biāo)和瘙癢評(píng)分對(duì)比 聯(lián)合治療組和單純思美泰治療組經(jīng)過1個(gè)療程治療，血漿TBA、ALT、AST水平以及瘙癢評(píng)分較治療前顯著下降(P<0.05)，而且聯(lián)合治療組下降幅度大于單純治療組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組主要生化指標(biāo)和瘙癢評(píng)分對(duì)比

2.2 兩組妊娠結(jié)局對(duì)比 聯(lián)合治療組胎糞污染發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血量以及分娩時(shí)間與單純治療組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 試驗(yàn)組和對(duì)照組妊娠結(jié)局對(duì)比

2.3 兩組新生兒狀況對(duì)比 聯(lián)合治療組胎膜早破發(fā)生率、胎兒窘迫發(fā)生率、新生兒Apgar評(píng)分以及新生兒體重與單純治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 試驗(yàn)組和對(duì)照組新生兒狀況對(duì)比

3 討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期女性特發(fā)的疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。國內(nèi)外主流學(xué)說認(rèn)為主要與妊娠期內(nèi)胎盤合成雌激素，促使機(jī)體內(nèi)雌激素水平顯著上升有關(guān)。雌激素可以從多個(gè)方面對(duì)膽汁的正常排泄產(chǎn)生影響[3]：①雌激素可以降低Na+-K+-ATP酶的活性，使膽管細(xì)胞能量的供應(yīng)減少，使膽酸的代謝發(fā)生障礙；②雌激素使肝臟細(xì)胞正常的膽固醇磷脂比例改變，磷脂雙分子層的流動(dòng)性降低，導(dǎo)致膽酸不易通過細(xì)胞膜，膽汁的排出受到阻礙；③雌激素結(jié)合于肝臟細(xì)胞表面的特異性雌激素受體，調(diào)節(jié)膽酸載體蛋白的合成，降低膽汁的排泌能力，膽汁不能正常排泄出肝，造成其在肝內(nèi)淤積。膽汁酸大量進(jìn)入血液循環(huán)并透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒造成損害。也有研究證明，膽汁酸能夠促進(jìn)胎兒細(xì)胞的凋亡以及壞死[4]。血液內(nèi)高濃度的膽汁酸還可以使前列腺素釋放增加，誘發(fā)子宮提前收縮而致早產(chǎn)的發(fā)生[5]。ICP患者的胎兒EPO合成功能障礙，影響了紅細(xì)胞正常的分化和成熟，攜氧能力下降，導(dǎo)致胎兒窘迫和新生兒缺氧的發(fā)生[6]。ICP對(duì)于孕產(chǎn)婦的影響相對(duì)較小，主要是產(chǎn)后出血，其機(jī)制為膽汁淤積導(dǎo)致肝臟功能異常、正常凝血因子合成障礙以及膽汁酸有擴(kuò)張血管的作用[7]。目前針對(duì)ICP,尚缺乏特異性的治療手段，常規(guī)以保肝和對(duì)癥治療為主，從而降低血清內(nèi)膽汁酸水平。

本研究結(jié)果顯示，思美泰聯(lián)合易善復(fù)能夠顯著改善孕產(chǎn)婦的生化指標(biāo)，促進(jìn)膽汁排泌。思美泰作為治療ICP的首選藥物，通過轉(zhuǎn)甲基作用使肝細(xì)胞表面磷脂分子甲基化，起到穩(wěn)定磷脂結(jié)構(gòu)的作用，有利于膽固醇磷脂比例的下降，恢復(fù)細(xì)胞膜的流動(dòng)性，促進(jìn)了膽汁的排泄；另一方面，其轉(zhuǎn)巰基作用促進(jìn)硫化產(chǎn)物的形成而起到解毒的作用，減輕膽汁酸對(duì)機(jī)體的毒性[8]。易善復(fù)主要成分為多烯磷脂酰膽堿，由植物大豆中提取的磷脂制成，廣泛應(yīng)用于各種肝病的治療，包括急慢性肝炎、肝硬化、肝壞死等。多烯磷脂酰膽堿是極容易吸收的高能化合物，結(jié)構(gòu)與體內(nèi)磷脂相似，但是功能強(qiáng)于磷脂，進(jìn)入肝細(xì)胞后能夠完整地與細(xì)胞膜結(jié)合，補(bǔ)充減少的內(nèi)源性磷脂，從而恢復(fù)膽固醇磷脂比例；作為高能化合物，其可以為膽管細(xì)胞提供能量，恢復(fù)其正常的排泌功能。在我國易善復(fù)已經(jīng)用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，療效明顯，且從小樣本使用后該藥對(duì)母嬰無明顯副反應(yīng)[9-10]。思美泰和易善復(fù)均能穩(wěn)定細(xì)胞膜，增強(qiáng)流動(dòng)性，促進(jìn)膽汁的排泌，但是作用機(jī)理不同，兩種藥物聯(lián)合使用可以增強(qiáng)療效，從多個(gè)途徑來阻斷膽汁淤積的損傷作用。本研究中，治療1個(gè)療程后，聯(lián)合組孕產(chǎn)婦血清AST、ALT、TBA水平均明顯下降，且下降幅度大于單純治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而AST、ALT、TBA均為反映肝臟功能和膽汁淤滯的生化指標(biāo)，聯(lián)合組下降幅度更大，表明思美泰聯(lián)合易善復(fù)對(duì)于改善孕產(chǎn)婦的膽汁淤滯療效更顯著。有研究者用大鼠動(dòng)物模型試驗(yàn)驗(yàn)證了這一結(jié)果[11]。

聯(lián)合用藥治療ICP能夠顯著改善新生兒的狀況。膽汁酸進(jìn)入胎兒細(xì)胞內(nèi)，可以破壞細(xì)胞內(nèi)的線粒體，產(chǎn)生自由基，使細(xì)胞內(nèi)氧化呼吸鏈功能受損，不能產(chǎn)生足夠的ATP維持機(jī)體生長和發(fā)育，導(dǎo)致胎兒窘迫，生長受限[12]。另一方面，膽汁酸可以破壞胎兒肝臟功能，使其對(duì)胎兒缺氧的反應(yīng)敏感性下降，不能使EPO代償性合成增加。血紅蛋白缺乏且攜氧能力下降導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)缺氧癥狀。血液中高濃度的膽汁酸促進(jìn)前列腺素釋放，誘導(dǎo)子宮提前收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。而思美泰和易善復(fù)以不同的作用機(jī)制降低血清中膽汁酸的水平，保護(hù)肝臟的功能，恢復(fù)肝臟對(duì)于胎兒缺氧反應(yīng)的敏感性，并減輕膽汁酸對(duì)胎兒的細(xì)胞毒活性。兩種藥物在機(jī)制上可以互相補(bǔ)充，增強(qiáng)療效。本研究中，聯(lián)合組中胎兒窘迫發(fā)生率、胎膜早破發(fā)生率明顯低于單純治療組，Apgar評(píng)分、新生兒體重明顯大于單純治療組。本研究結(jié)果與臨床報(bào)道相符[13]。

綜上所述，相比于常規(guī)方案，思美泰聯(lián)合易善復(fù)對(duì)ICP患者生化指標(biāo)和妊娠結(jié)局的改善效果更加顯著，值得在臨床上推廣使用。

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