周開(kāi)渝 綜述，陳小余 審校

（武警重慶總隊(duì)醫(yī)院放射科，重慶 400061）

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一種年發(fā)病率約十萬(wàn)分之一的，在胰腺腫瘤中占1%～2%的低度惡性腫瘤［1］。因其發(fā)病較隱匿，患者常因有明顯癥狀時(shí)才就診，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，其診斷率在逐漸提高。PNETs可以發(fā)生于任何年齡，但主要發(fā)病年齡集中于40～60歲。大多數(shù)PNETs是單發(fā)性的，其病因可能與相關(guān)腫瘤抑制基因的失活或促癌基因的激活有關(guān)，部分還與遺傳性?xún)?nèi)分泌疾病相關(guān)［2］。其影像表現(xiàn)及臨床治療也有所不同。本文就PNETs目前的影像診斷及治療作一綜述。

1 PNETs分型及臨床特點(diǎn)

PNETs根據(jù)腫瘤細(xì)胞是否具有分泌功能，以及是否主動(dòng)外源性或內(nèi)源性分泌相關(guān)激素，分為功能性及非功能性腫瘤。非功能性腫瘤，其一種是不分泌激素，另一種則是分泌激素太少而不引起明顯激素水平異?；蚱浞置趦?nèi)源性前體激素而非直接分泌激素的腫瘤。在PNETs中，胰島素瘤是最常見(jiàn)的，其次分別是胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤、胰多肽瘤、生長(zhǎng)抑素瘤等。其主要臨床表現(xiàn)往往取決于腫瘤細(xì)胞是否具有分泌功能，其臨床癥狀也不一樣。有的患者發(fā)病時(shí)可無(wú)明顯癥狀，大部分PNETs患者就診時(shí)表現(xiàn)為以腹痛為主的臨床癥狀［3］。其中胰島素瘤作為主要的PNETs，其惡性程度較低，大約僅有10%的胰島素瘤有惡性病變可能，其主要臨床表現(xiàn)即為大量分泌胰島素引起的低糖血癥，腹瀉及低鉀血癥等。約90%的胰島素瘤系單發(fā)且為胰島小細(xì)胞型［4］。胃泌素瘤作為第2位常見(jiàn)的分泌型PNETs，其主要的臨床癥狀表現(xiàn)為消化性潰瘍及其并發(fā)癥，腫瘤呈慢性生長(zhǎng)過(guò)程，被發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已錯(cuò)過(guò)最佳診斷及治療時(shí)機(jī)，50%～60%的胃泌素瘤診斷時(shí)已明確為惡性［5］。

2 PNETs目前的影像診斷

隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，PNETs的診斷率也在逐步的提高。影像學(xué)成像技術(shù)諸如CT及MRI等在診斷過(guò)程中均起到了重要的作用。對(duì)于伴有轉(zhuǎn)移的PNETs，生長(zhǎng)抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）的應(yīng)用在諸多診療指南中也被多次提及。與此同時(shí)，針對(duì)無(wú)明顯外分泌性且無(wú)激素相關(guān)代謝癥狀，常規(guī)影像學(xué)檢查也無(wú)明確發(fā)現(xiàn)的PNETs，內(nèi)鏡超聲（endoscopic ultrasonography，EUS）的應(yīng)用也相應(yīng)地提高了 PNETs的診斷率［6－7］。

2.1 CT CT對(duì)比增強(qiáng)是診斷PNETs的首要檢查技術(shù)，其診斷準(zhǔn)確率超過(guò)80%。針對(duì)直徑大于2cm的腫瘤，其敏感性較高，但對(duì)于有癥狀的非功能性PNETs，以及血管活性腸肽瘤和胰高血糖素瘤，CT的診斷敏感性則需瘤體超過(guò)3cm時(shí)才能發(fā)揮明顯診斷作用［8］。大多數(shù)PNETs的CT平掃及增強(qiáng)后強(qiáng)化方式相似，部分腫瘤生長(zhǎng)較大時(shí)可出現(xiàn)壞死、囊變出血及鈣化等。如胰島素瘤CT平掃時(shí)常見(jiàn)為等密度或略低密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描時(shí)動(dòng)脈期腫瘤多呈顯著增強(qiáng)，較正常強(qiáng)化胰腺高10～30Hu，同時(shí)可以發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶，常為多發(fā)，呈大小不一的圓形或橢圓形低密度灶，極少數(shù)可有鈣化或囊變。胰腺胃泌素瘤CT平掃時(shí)多為等密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描時(shí)結(jié)節(jié)顯著強(qiáng)化，直徑多在1.5cm以上。選擇性血管造影及DSA可以發(fā)現(xiàn)較小的胃泌素瘤常呈多血管性，腫瘤染色類(lèi)似于胰島素瘤。血管活性腸肽瘤腫瘤體積較大，常達(dá)1.5～10cm，可發(fā)生于胰腺的各個(gè)部位，以胰尾多見(jiàn)。CT平掃時(shí)可為略低密度、等密度或高密度腫塊，增強(qiáng)后較胰腺實(shí)質(zhì)更顯著強(qiáng)化，邊界清楚，周?chē)M織很少有浸潤(rùn)。胰高血糖素瘤與其他PNETs有相似的多血供表現(xiàn)，其腫瘤發(fā)生在胰尾部多見(jiàn)，約占50%，并且多為惡性。腫瘤較大，多在5～10cm，增強(qiáng)后腫塊不均勻明顯強(qiáng)化。CT雙期增強(qiáng)掃描不但可以判斷腫瘤的大小，周?chē)袩o(wú)侵犯及轉(zhuǎn)移等，還對(duì)判斷腫瘤周?chē)鷦?dòng)靜脈的分布及血管解剖也具有重要作用，尤其是通過(guò)薄層重建技術(shù)可以取得較高的診斷價(jià)值，同時(shí)能為PNETs的手術(shù)切除提供重要的手術(shù)解剖參考［9－10］。

2.2 MRI 在MRI中，典型的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤表現(xiàn)為在T1加權(quán)像呈低信號(hào)，T2加權(quán)像表現(xiàn)為高信號(hào)，部分生長(zhǎng)較大的腫瘤因囊變、出血或鈣化可出現(xiàn)信號(hào)不均。同時(shí)磁共振胰膽管成像（MRCP）還可以觀察胰腺腫物與胰管的關(guān)系，有助于鑒別診斷。因此，MRI可合理的替代CT對(duì)PNETs的影像學(xué)檢查。在MRI成像中，病灶部位可在T1、T2兩個(gè)信號(hào)中清晰地分辨出而不需增強(qiáng)對(duì)比，減少了CT在增強(qiáng)對(duì)比中結(jié)果的可變性。近年來(lái)，磁共振LAVA脈沖序列（一種快速的三維容積T1加權(quán)脂肪抑制成像技術(shù)）動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)廣泛應(yīng)用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的診斷。在磁共振LAVA動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描過(guò)程中，腫瘤病變的輪廓更加清晰，大多數(shù)腫瘤在動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期和延遲期呈中到強(qiáng)的均勻性增強(qiáng)，腫瘤信號(hào)強(qiáng)度仍然高于正常胰腺實(shí)質(zhì)；少數(shù)腫瘤呈周邊結(jié)節(jié)性強(qiáng)化或環(huán)狀強(qiáng)化［11］。在對(duì)64例伴有轉(zhuǎn)移的PNETs患者的診斷中，MRI對(duì)于轉(zhuǎn)移到肝臟病灶的診斷率較CT增強(qiáng)及生長(zhǎng)抑素受體顯像技術(shù)明顯增高［12］。因此，有部分專(zhuān)家更傾向于用 MRI對(duì)PNETs進(jìn)行分級(jí)。在敏感性上，MRI與其他影像學(xué)檢查方法一樣，受制于病灶的大小，許多小于1cm的病灶在增強(qiáng)MRI上即無(wú)法被發(fā)現(xiàn)，而約有50%的大小在1～2cm的病灶有漏診的可能。但是隨著逐年來(lái)分辨率及技術(shù)上的進(jìn)步，這一問(wèn)題正在逐漸得到改善［13－14］。

2.3 EUS EUS提供了一個(gè)分辨率更高的胰腺形態(tài)影像表現(xiàn)，其最小可以發(fā)現(xiàn)大小為2～3mm的病灶，EUS提供了一個(gè)診斷PNETs更加準(zhǔn)確的選擇。有文獻(xiàn)報(bào)道37例傳統(tǒng)腹部超聲及CT未發(fā)現(xiàn)的PNETs患者中，選擇行EUS檢查后其敏感性及特異性分別達(dá)到85%和92%［15］。對(duì)于無(wú)癥狀的PNETs患者，EUS的診斷率為55%～100%，尤其是針對(duì)大小在0.4～1.5cm的病灶，其診斷價(jià)值明顯高于CT及 MRI［16］。限制EUS應(yīng)用的主要障礙在于部分醫(yī)院的條件限制及優(yōu)秀內(nèi)鏡操作醫(yī)師的匱乏。

2.4 SRS 許多PNETs都表現(xiàn)為血液中高水平的生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)，這些高表達(dá)的受體能夠被生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物奧曲肽所示蹤，SRS對(duì)于肉眼能觀察到的胃泌素瘤的診斷率為100%；對(duì)于胰高血糖素瘤及非功能性胰腺腫瘤的診斷也有較高準(zhǔn)確性，但對(duì)于胰島素瘤及部分低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，由于生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)不明顯，其應(yīng)用也受到了部分限制［17］。同時(shí)，由于SRS是基于分子診斷層次的應(yīng)用，對(duì)高度懷疑有全腹或部分轉(zhuǎn)移的PNETs患者，SRS推薦作為基本診斷方式，但也正是由于其這一診斷特點(diǎn)，SRS并不能提供關(guān)于瘤體的具體大小及為外科手術(shù)可行性提供參考，可作為一項(xiàng)重要的輔助性參考檢查。

3 PNETs的治療

PNETs的治療選擇主要取決于以下方面：癥狀的嚴(yán)重程度；腫瘤的分化水平，分級(jí)、分期；治療的預(yù)期有效性。然而很多PNETs，尤其是非功能性PNETs，往往由于缺乏足夠臨床癥狀表現(xiàn)而延誤診治，最終只能行姑息性治療。

3.1 廣泛性PNETs的治療 手術(shù)治療切除是治療遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或病灶占位較大的PNETs的最基本治療方式，完全性根治切除手術(shù)治療后的患者預(yù)后均較好［18］。一項(xiàng)針對(duì)728例PNETs患者回顧性研究顯示，在425例建議行手術(shù)治療的患者中最終行手術(shù)治療的患者為310例，行手術(shù)切除的患者不論腫瘤是否局限，其生存預(yù)后均較拒絕手術(shù)的患者高［19－20］。

3.2 散發(fā)PNETs的治療 對(duì)于小于2cm的胰島素瘤，通常采用摘除術(shù)；手術(shù)預(yù)后較好，其手術(shù)治愈率為85%～95%［21］。對(duì)于胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管加壓素瘤等存在惡性病變可能的PNETs，病灶切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃是必要的。大于2 cm的PNETs其惡性程度的可能性極大，必要時(shí)可行擴(kuò)大性根治切除術(shù)，甚至切除部位周邊重建血管。

3.3 PNETs伴隨MEN1的治療 PNETs伴隨MEN1的手術(shù)治療適應(yīng)證一直存在爭(zhēng)議，對(duì)于大于2cm并伴有MEN1的患者，手術(shù)切除是目前推薦的治療方式，但往往大部分伴隨有MEN1的PNET患者是非功能性的且無(wú)明顯臨床癥狀，對(duì)于這部分患者，目前主張EUS或MRI定期隨訪［7］。

3.4 伴有肝轉(zhuǎn)移的PNETs治療 目前針對(duì)伴有肝轉(zhuǎn)移的PNET患者行聯(lián)合切除手術(shù)治療后其5年生存率大約為60%，但前提需滿(mǎn)足伴有肝轉(zhuǎn)移的患者行手術(shù)切除時(shí)可以切除受浸潤(rùn)肝臟組織達(dá)到90%以上，并且保證患者的肝功能不受?chē)?yán)重打擊［22］。此外肝移植、肝動(dòng)脈栓塞、冰凍消融、射頻消融等技術(shù)在聯(lián)合有肝轉(zhuǎn)移的PNETs患者的治療中發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。

3.5 非手術(shù)治療 細(xì)胞毒素藥物治療在低分化及快速生長(zhǎng)的PNETs患者的治療中起到了越來(lái)越重要的作用，一組聯(lián)合隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鏈霉素聯(lián)合阿霉素藥物治療的患者組較鏈霉素聯(lián)合氟尿嘧啶治療組的病死率明顯降低，但受制于其細(xì)胞毒性產(chǎn)生的額外不良反應(yīng)及繁瑣的藥物治療方案，有研究者提出口服替莫唑胺可以達(dá)到同樣的效果［23］。

3.6 PNETs新的治療方向 目前，已經(jīng)有越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，PNETs的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在PNETs轉(zhuǎn)移播散中發(fā)揮重要作用，但其具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究［24］。此外，雷帕霉素靶蛋白抑制劑，肽受體放射性同位素治療等分子信號(hào)通路中相關(guān)關(guān)鍵因子的靶向性治療研究也取得了巨大進(jìn)步［25］。

綜上所述，PNETs雖然種類(lèi)繁多，但具有各自相對(duì)獨(dú)有的影像學(xué)表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)及分子生物學(xué)等技術(shù)學(xué)科的不斷進(jìn)步，為PNETs診斷及治療提供了更加可靠的依據(jù)。綜合應(yīng)用各種影像檢查技術(shù)并不斷探索新的治療方式將為診斷和治療PNETs提供更加光明的前景。

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