劉新

【摘要】過(guò)去十年支氣管哮喘（BA）的藥物治療得到了廣發(fā)的研究。抗哮喘藥物分為兩大類：急性藥（用于緩解哮喘發(fā)作的癥狀）和控制劑（用于預(yù)防哮喘發(fā)作）。本文綜述這兩大類抗哮喘藥物的最新進(jìn)展。這些藥物的藥理作用主要為抑制免疫和炎癥反應(yīng)。①免疫調(diào)節(jié)劑、藥物作用的免疫反應(yīng)可分為兩大類：免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，免疫增強(qiáng)劑。甲磺司是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)整失衡的Th1/Th2免疫應(yīng)答，并表現(xiàn)出明顯的臨床療效。②抗炎劑皮質(zhì)類固醇類，肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，自身免疫抑制劑是三大主要藥物。目前，BA正在開發(fā)的消炎劑的是以介質(zhì)脂質(zhì)的藥物。前列腺素（PG）D2受體拮抗劑，PGE2，EP3受體激動(dòng)劑和前列環(huán)素（PGI2）激動(dòng)劑、白三烯和血栓素A2抑制劑。

【關(guān)鍵詞】哮喘；過(guò)敏性炎癥；糖皮質(zhì)激素

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，影響全球約300萬(wàn)人，預(yù)計(jì)在未來(lái)15～20年將上升到約400萬(wàn)。大多數(shù)哮喘的人對(duì)治療反應(yīng)良好[1]，但某些嚴(yán)重哮喘，收效甚微。病理生理的研究表明，過(guò)敏性炎癥在發(fā)病的急性和（或）慢性疾病的癥狀。哮喘異質(zhì)性受多個(gè)因素，包括年齡，性別，民族，種族，遺傳和環(huán)境條件的影響[2]。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH），哮喘的全球倡議（GINA）和日本變態(tài)反應(yīng)學(xué)會(huì)（JSA）已分別提出了哮喘的預(yù)防和管理指南）。在一些患者的抗炎和抗-IgE抗體治療的有效性導(dǎo)致了對(duì)哮喘發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)從而產(chǎn)生了不同的哮喘表型分類[3]。氣道炎癥機(jī)制是哮喘發(fā)病的核心。同時(shí)也為改進(jìn)現(xiàn)有的治療提供了新的方向[4]。其他藥物，如吸入P38 MAPK抑制劑和抗氧化劑，此類藥物也與皮質(zhì)類固醇結(jié)合，可減少糖皮質(zhì)激素不敏感，用于嚴(yán)重哮喘。白細(xì)胞介素-13的通路和調(diào)節(jié)和T-T-輔助-17細(xì)胞的功能的新的免疫調(diào)節(jié)劑，抗生物劑將成未來(lái)治療的方向[5-6]。

當(dāng)前哮喘藥物治療

最初的方法來(lái)治療哮喘強(qiáng)調(diào)與支氣管擴(kuò)張劑，特別是β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑緩解支氣管痙攣，吸入糖皮質(zhì)激素的使用用于治療哮喘最有效的抗炎治療[7]。哮喘炎癥的特點(diǎn)是嗜酸性粒細(xì)胞，肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，并激活T輔助細(xì)胞（TH）2細(xì)胞表達(dá)白細(xì)胞介素4，5，和13[8]。組織反應(yīng)免疫異常和炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因。免疫反應(yīng)的結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致肥大細(xì)胞活化。肥大細(xì)胞的活化是在炎癥反應(yīng)中的一個(gè)重要因素。在這個(gè)階段期間，許多化學(xué)介質(zhì)從肥大細(xì)胞釋放，和嗜酸性粒細(xì)胞積聚在病變，這一過(guò)程引入哮喘癥狀的組織引起平滑肌收縮，水腫。了解BA的病理生理過(guò)程，可能有助于發(fā)現(xiàn)新的抗哮喘藥物。在這篇綜述中的抗哮喘藥物，特別是控制藥物BA作用初期的免疫學(xué)和炎癥階段[9]。

在免疫學(xué)研究的最新進(jìn)展，揭示了幾種類型的免疫反應(yīng)，如過(guò)敏或自體免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展對(duì)BA的發(fā)病至關(guān)重要[10]。BA是一個(gè)典型的過(guò)敏性疾病，和所涉及的具體機(jī)制正在被廣泛研究。因此，許多研究人員認(rèn)為對(duì)極化Th2型免疫反應(yīng)的理解可以開辟了專一性免疫調(diào)節(jié)以達(dá)到控制過(guò)敏BA的發(fā)生。一種新型藥物甲磺司可以調(diào)整失衡的Th1/Th2免疫應(yīng)答，雖然關(guān)于此類藥物的臨床成功的試驗(yàn)還未完全成功但是甲磺司，顯示出強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性，在Th2型免疫過(guò)程中。甲磺司（IPD）調(diào)整的Th1/Th2免疫應(yīng)答，這導(dǎo)致的抑制IgE抗體產(chǎn)生的不平衡。此外，它與Th2細(xì)胞因子的生產(chǎn)和嗜酸性粒細(xì)胞活化對(duì)抑制氯離子通道通過(guò)干擾抑制嗜酸性粒細(xì)胞炎癥[11]。

抗炎劑：①糖皮質(zhì)激素：基于大量的基礎(chǔ)和臨床證據(jù)，BA被認(rèn)為是一種炎癥性疾病?？寡讋?，用于治療BA的主要是吸入糖皮質(zhì)激素（ICS的），肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，自體有效物質(zhì)抑制劑[12]。糖皮質(zhì)激素是目前用于治療BA的最有效的藥物。目前，許多的ICS如丙酸倍氯米松，氟替卡松和布地奈德可用于治療。除了單一的使用，已引入BA。長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素治療，逆轉(zhuǎn)氣道阻塞，降低病情加重，需要住院治療，改善生活質(zhì)量。大部分的哮喘管理指引建議使用吸入聯(lián)合藥物維持治療中度和重度持續(xù)性哮喘的首選。糖皮質(zhì)能夠使用組合福莫特羅和布地奈德或福莫特羅和氯地米松，維護(hù)和緩解藥物。沙美特羅和丙酸氟替卡松，這已被證明是實(shí)現(xiàn)全面控制哮喘的必須強(qiáng)調(diào)的是長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑不建議作為單藥維持治療哮喘。許多報(bào)告表明，綜合治療的臨床優(yōu)勢(shì)，但這種協(xié)同作用的機(jī)制尚不完全清楚。②炎癥因子抑制劑：組合使用沙美特羅和氟替卡松（粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子，GM-CSF）由培養(yǎng)的人肥大細(xì)胞趨化因子（RANTES）和細(xì)胞因子的免疫生產(chǎn)。觀察到顯著的協(xié)同抑制與每個(gè)藥物單獨(dú)使用，與單一治療相比，沙美特羅和氟替卡松的聯(lián)合治療。此外，沙美特羅和氟替卡松的結(jié)合使用增強(qiáng)抑制IgE介導(dǎo)的在小鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)引起的血漿滲出。沙美特羅可能會(huì)增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素的活性，協(xié)同抑制炎癥介質(zhì)的釋放肥大的分子機(jī)制毛細(xì)血管靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的分離的細(xì)胞。對(duì)于其精確機(jī)制的研究將成為未來(lái)研究的方向以促進(jìn)臨床用藥的安全性和有效。

新的長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅和福莫特羅有12小時(shí)的支氣管擴(kuò)張作用，與吸入糖皮質(zhì)激素，改善哮喘控制和減少發(fā)作頻率，正在開發(fā)的超長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑，包括茚達(dá)特羅，卡莫特羅，GSK159797，為迅速起效，并每日一次的藥物，患者治療依從行會(huì)更好[13]。另外，也可以增加吸入糖皮質(zhì)激素作用的持續(xù)時(shí)間，在結(jié)合一次β2受體激動(dòng)劑的組合療法可明顯延長(zhǎng)作用時(shí)間。

針對(duì)Th2細(xì)胞源性和炎性細(xì)胞因子：細(xì)胞因子是新的哮喘治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗陌l(fā)病機(jī)制在于在氣道慢性炎癥和重塑的.哮喘作為Th2型驅(qū)動(dòng)的疾病主要目標(biāo)是抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，白細(xì)胞介素4和5拮抗劑在許多動(dòng)物模型中的防止哮喘是成功的。然而，這些結(jié)果還沒(méi)有被復(fù)制在哮喘患者中，顯示動(dòng)物模型的局限性。終末分化的嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸[14， 15]性粒細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素5是炎癥的關(guān)鍵，阻斷白細(xì)胞介素5的抗體從而抑制影響氣道高反應(yīng)性，改善哮喘患者的肺功能，以防止氣道黏膜下層內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并抑制對(duì)氣道重構(gòu)，抗白介素-5治療對(duì)于高循環(huán)和痰嗜酸性粒細(xì)胞的水平的患者可能會(huì)更有效，因?yàn)樗呀?jīng)被證明是有效的治療高嗜酸性粒細(xì)胞綜合癥。

抗感染藥物：呼吸道病毒和細(xì)菌感染是誘發(fā)哮喘的一個(gè)主要原因。因此，抗生素和抗病毒藥物的哮喘發(fā)作可能是有用。給予泰利霉素，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素顯著減少急性發(fā)作期患者哮喘癥狀。此外，與安慰劑相比，克拉霉素能降低白細(xì)胞介素-8和痰液中性粒細(xì)胞，并能改善哮喘相關(guān)生活質(zhì)量的患者的難治性非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。目前還不清楚這些抗生素是否通過(guò)直接抑制感染，或通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞為主的炎癥。通過(guò)抑制Toll樣受體（TLRs的）在治療病毒或細(xì)菌感染的治療干預(yù)措施也正在研究中[16]。

結(jié)論

目前正在開發(fā)一些新的治療輕度或中度哮喘方法，很多是非常具體的，針對(duì)一個(gè)單一的受體、酶也許并不太可能有重大的臨床影響[17]。新的治療方法運(yùn)用于臨床需要克服許多困難，聯(lián)合治療是有效的，它很可能是一次的長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素。由于白細(xì)胞介素13許多免疫在哮喘的炎癥過(guò)程中作用，針對(duì)白細(xì)胞介素13受體的生物制劑的可能成為未來(lái)的趨勢(shì)。目前的治療和發(fā)展的一個(gè)有效的口服治療輕度或中度哮喘可能是一個(gè)優(yōu)勢(shì)，但它是可能的，這種治療將有重大的不良反應(yīng)[18-19]。目前，預(yù)防或治療哮喘的前景仍不明朗，可能出現(xiàn)的疫苗和免疫療法可能是：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17細(xì)胞[20]。但是仍不排除不同亞組的患者對(duì)特定的療法可能有更好的反映，如針對(duì)白三烯通路的單一療法成功。總之目前哮喘藥物治療仍有很長(zhǎng)一段路要走。

參考文獻(xiàn)

[1]何慕芝，蔡闖，鐘南山.白三烯調(diào)節(jié)劑與支氣管哮喘藥物治療研究進(jìn)展[J].中華哮喘雜志，2010，4（5）.

[2]陳小燕.難治性哮喘的藥物治療[J].醫(yī)師進(jìn)修雜志，2001，24（10）：14-16.

[3]修清玉，唐昊.哮喘藥物治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2009，6（5）：15-17.

[4]施安國(guó).哮喘藥物治療與遺傳因素的新進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26（1）：48-51.

[5]Adcock IM，Caramori G，Chung KF.New targets for drug development in asthma[J].The Lancet，2008，372（9643）：1073-1087.

[6]Menniti FS，F(xiàn)araci WS，Schmidt CJ.Phosphodiesterases in the CNS：targets for drug development[J].Nature Reviews Drug Discovery，2006，5（8）：660-670.

[7]Holt PG，Sly PD，Martinez FD，et al.Drug development strategies for asthma：in search of a new paradigm[J].Nature immunology，2004，5（7）：695-698.

[8]Burrows B，Martinez FD，Halonen M，et al.Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens[J].The New England journal of medicine，1989，320（5）：271.

[9]鄭海燕.支氣管哮喘的病理機(jī)制及臨床藥物治療[J].海峽藥學(xué)，2011，23（2）：87-92.

[10]劉曉宇，徐華，張俊紅，等.支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展[J].空軍總醫(yī)院學(xué)報(bào)，2004，20（3）：171-174.

[11]陳欣，林江濤.支氣管哮喘的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志，2008，（1）：18-22.

[12]鐘南山，徐軍.茶堿類藥物在治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21（1）：6-8.

[13]王彤，殷凱生.支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展[J].江蘇醫(yī)藥，2006，32（3）：253-254.

[14]陳湘琦，林挺巖.支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2004，9（005）：509-511.

[15]孔靈菲.支氣管哮喘的預(yù)防與治療[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（4）：255-256.

[16]林江濤.新修訂的支氣管哮喘防治指南的重要變化[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：161-163.

[17]鐘南山.現(xiàn)代呼吸病進(jìn)展[M]第1版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1994：613-614.

[18]王形.支氣管哮喘藥物治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展閉.江蘇醫(yī)藥，2006，32（3）：262.

[19]王永鋒.磷酸二醋酶4抑制劑在支氣管哮喘和防性阻塞性肺病中的臨床研究進(jìn)展田.臨床肺科雜志，2006，1l（1）：49.

[20]徐德斌，葉曜苓.西替利嗪應(yīng)用于哮喘防治的臨床研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，1997，17（9）：561-562.