劉洵洵，王 佐，范莉莉，徐濟寶，呂雪芬

西地那非治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓25例臨床觀察

劉洵洵，王 佐，范莉莉，徐濟寶，呂雪芬

目的 觀察西地那非治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓的療效。方法 本資料45例新生兒持續(xù)肺動脈高壓患兒，其中，觀察組25例，為2012年6月-2013年5月入住患者，對照組20例，為2011年6月-2012年5月入住患者；對照組采取常規(guī)治療；觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用西地那非1～1.5 mg/kg，q 6 h，鼻飼，療程1～2 d。比較2組治療后肺動脈壓(PAH)、吸氧濃度分數(shù)(FiO2)、動脈血氧分壓(PaO2)變化及不良反應情況，同時比較2組呼吸機使用時間、住院天數(shù)。結(jié)果 治療后觀察組比對照組臨床癥狀及肺動脈壓明顯改善，且未出現(xiàn)嚴重不良反應。結(jié)論 西地那非治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓，療效顯著，方法簡單易行，無不良反應。

西地那非； 高血壓，肺性； 新生兒

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of newbom，PPHN)又稱持續(xù)胎兒循環(huán)(persistent fetal circula-tion，PFC)，以嚴重的低氧血癥、肺動脈壓顯著增高為主要表現(xiàn)，是新生兒常見的危重急癥之一[1]。每1 000名活產(chǎn)兒有2～6名可發(fā)生伴有或不伴有肺實質(zhì)性病變的PPHN，占NICU收治患者的10%。PPHN的死亡率為11%，在美國每年900名以上的新生兒死于該病[2]。我們采用西地那非治療PPHN患兒25例，療效顯著，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月-2013年5月期間蕪湖市第一人民醫(yī)院新生兒科監(jiān)護病房(neonatal intensive care unit，NICU) PPHN患兒45例，其中男27例，女18例，足月兒32例，早產(chǎn)兒1例，過期產(chǎn)兒12例，入院年齡0.5～36 h。臨床表現(xiàn)為氣促、呻吟、紫紺、呼吸困難。原發(fā)疾?。盒律鷥禾ゼS吸入綜合征23例，新生兒呼吸窘迫綜合征10例，重度窒息9例，先天性心臟病(非發(fā)紺型)3例。觀察組25例，為2012年6月-2013年5月入住患者，男16例，女9例，胎齡36.3～42.1周，出生體重(2.56-3.85)kg；對照組20例，為2011年6月-2012年5月入住患者，男11例，女9例，胎齡36.1～41.5周，出生體重(2.49～3.76)kg。2組患兒原發(fā)疾病、體重、胎齡、入院年齡差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 診斷標準 PPHN均經(jīng)臨床和多普勒超聲心動圖檢查確診[3]，符合以下條件：(1) 在適當通氣情況下，新生兒早期仍出現(xiàn)嚴重發(fā)紺、低氧血癥(呼吸窘迫開始可能很輕)；(2)超聲心動圖通過測量三尖瓣返流壓差和(或)動脈導管分流壓差，估測肺動脈收縮壓≥5.3 kPa；(3)超聲心動圖顯示經(jīng)動脈導管和(或)卵圓孔存在右向左分流。

1.3 治療方法 所有PPHN患兒均采用機械通氣，我院使用的呼吸機為德國西門子邁柯唯呼吸機，通氣模式：同步間歇指令通氣(SIMV)+壓力支持(PSV)，呼吸機參數(shù)開始設置：FiO20.8～1.0，PIP 15～25 cmH2O，PEEP 3～4 cmH2O，RR 50～70次/min，Ti 0.3～0.4 s。對照組采取常規(guī)治療原發(fā)病，給予抗生素預防和治療感染、糾正低血糖、低血鈣及缺氧酸中毒，多巴胺、多巴酚丁胺提高體循環(huán)壓力，改善心功能，硫酸鎂擴張血管，持續(xù)監(jiān)測動脈導管前后經(jīng)皮氧飽和度，常頻呼吸機機械通氣等治療外，均于入院當天或第2天行多普勒超聲檢查(機器型號：FHILIPS IE33)，測量三尖瓣反流速度并計算肺動脈壓。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予西地那非(輝瑞制藥公司，商品名萬艾克，規(guī)格：100 mg/片，批準文號：國藥準字H20020528) 1～1.5 mg/kg，q 6 h，使用前用100 ml溫開水泡勻，鼻飼，服藥半小時后開始定期監(jiān)測血壓及血氣分析；2組患兒均于治療1～2 d后復查心臟B超，記錄治療后肺動脈壓。不良反應：觀察治療前后新生兒低血壓、肺動脈高壓反彈、嘔吐、心律失常、肝腎功能的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后各項指標比較 治療后觀察組臨床癥狀明顯改善，PAH、FiO2低于對照組，PaO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；呼吸機使用時間、住院天數(shù)明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后48 h各項指標比較

2.2 2組療效比較 觀察組25例患者經(jīng)治療后，20例治愈，2例好轉(zhuǎn)要求出院，3例放棄治療死亡，治愈率80%，死亡率12%；對照組20例患者經(jīng)治療后，14例治愈出院，2例好轉(zhuǎn)要求出院，4例放棄治療死亡，治愈率70%，死亡率20%。

2.3 副反應情況 觀察組患兒治療期間均未出現(xiàn)低血壓、肺動脈高壓反彈、嘔吐、心律失常、肝腎功能等副反應。

3 討論

新生兒持續(xù)肺動脈高壓指由于多種原因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動脈導管水平和(或)卵圓孔水平的右向左分流持續(xù)存在(即胎兒型循環(huán)過渡到正?！俺扇诵脱h(huán)”發(fā)生障礙)所致的一種新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的病理狀態(tài)[1]，是新生兒的嚴重疾病，治療困難，死亡率高，是威脅新生兒健康的重要疾病。1989年武漢第三次全國肺心病心功能專題會議制定了我國有關(guān)肺動脈高壓的診斷標準：即在海平面水平呼吸空氣，靜息狀態(tài)下肺動脈收縮壓>30 mm Hg，肺動脈平均壓>20 mm Hg；運動狀態(tài)下肺動脈平均壓>30 mm Hg作為全國統(tǒng)一的肺動脈高壓診斷標準，目前國內(nèi)仍采用這一標準。PAH按病因可分為原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓，多繼發(fā)于心肺疾患或肺血管本身病變，少數(shù)為原發(fā)。PPHN多為繼發(fā)性肺動脈高壓，常發(fā)生于圍產(chǎn)期存在窒息(包括宮內(nèi)窘迫及生后窒息)、宮內(nèi)長期慢性低氧(子宮-胎盤功能不全)、低溫、低血糖、新生兒吸人性肺炎、高碳酸血癥等高危因素新生兒，多見于足月兒和過期產(chǎn)兒[4]。本文中PPHN繼發(fā)于胎糞吸入綜合征(MAS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)、窒息及先天性心臟病的患兒，與徐孝華[5]報道一致。

新生兒特別是足月兒，當存在RDS、MAS等肺部病變、窒息、先天性心臟病、感染、膈疝等時，易發(fā)生PPHN，如此類患兒發(fā)生不易糾正的低氧血癥時，應高度警惕PPHN的發(fā)生。治療PPHN的關(guān)鍵：一是要盡快糾正低氧血癥和酸中毒，使得PaO2≥80 mm Hg，PaCO230～40 mm Hg，pH值維持在7.4～7.55；切斷加重肺動脈高壓的惡性循環(huán)；二是要擴張肺血管[6]。

傳統(tǒng)的肺動脈高壓治療方式也有很多，如一氧化氮吸人、體外膜肺與高頻通氣，雖然也能夠起到一定的效果，但設備條件要求高，操作方式較為復雜，來源較少，投入較大，且存在一定程度的危險性，引起的不良反應較多，使得其臨床使用受到一定的限制[7]，同時NO容易和氧及超氧陰離子形成有害的氮氧化物，停藥時容易出現(xiàn)肺動脈高壓的反跳。本組的常規(guī)治療中硫酸鎂擴張肺動脈的同時也降低體循環(huán)的壓力，多與多巴胺或多巴酚丁胺合用，且要監(jiān)測血鎂及血鈣情況，最終臨床療效有限。

西地那非是特異性磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)抑制藥，主要用于治療男性勃起功能障礙。近年來有臨床研究表明，西地那非可治療肺動脈高壓[8]，能夠選擇性的抑制PDE-5的活性[9]，已被美國食品藥品管理局批準用于治療早期肺動脈高壓[10]。PPHN患兒內(nèi)皮細胞NO合成酶表達減少，魏巍[11]等發(fā)現(xiàn)血漿NO水平與肺動脈收縮壓呈明顯負相關(guān)。NO引起的肺血管擴張在很大程度上取決于可溶性cGMP的增加。抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對NO發(fā)揮作用很重要。CGMP通過特異性PDE-5滅活。西地那非可增強NO依賴性cGMP介導的肺血管舒張反應，阻斷cGMP的崩解。西地那非所作用的磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)主要存在于肺血管，作為PDE-5的高選擇性抑制藥，其高選擇性地提高肺血管平滑肌的環(huán)磷酸鳥苷(cyclicguanosine monophos phate，cGMP)濃度，通過激活蛋白激酶G，增加K通道的開放，使細胞膜超極化，從而抑制鈣內(nèi)流，導致細胞內(nèi)鈣濃度減低，致使平滑肌細胞松弛和血管舒張，降低肺動脈壓力，并通過抑制cGMP的降解而增加內(nèi)源性一氧化氮的作用，導致肺血管擴張和抑制平滑肌細胞增殖，不僅擴張正常的肺血管，也使病變肺組織的血管擴張[12-14]。PDE-5抑制劑也用于預防反跳性肺血管痙攣，當PPHN在治療撤離時(尤其是NO應用停止后)可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣及肺動脈高壓，表現(xiàn)為肺動脈壓增加40%，使用PDE-5抑制劑可顯著減少反跳，有文獻[4]報道西地那非能預防停用一氧化氮后肺動脈高壓的反彈，因而該治療方法的臨床應用前景廣闊。西地那非主要擴張肺血管，使體/肺循環(huán)壓力比增加；其對肺局部血管已作出的調(diào)節(jié)進行放大而起選擇性擴張作用，西地那非不增加肺內(nèi)分流。國外有學者研究PDE-5抑制藥在嬰幼兒肺動脈高壓動物模型中的作用，認為它能高選擇性地擴張肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺動脈壓力，增加心排血量，而對體循環(huán)的血流動力學無影響[6]。PPHN患兒缺氧狀態(tài)尚能夠?qū)е卵褐屑t細胞代償性增生，引起血液的粘滯度增高，導致循環(huán)阻力進一步增加，引起肺動脈高壓的進一步加重。有研究顯示[15]，西地那非能夠降低肺動脈高壓患者的血液粘滯度，改善血流動力學參數(shù)。

本研究在常規(guī)呼吸機支持等治療基礎(chǔ)上，采用西地那非降低新生兒肺動脈壓力，結(jié)果顯示兩組治愈率相當，但觀察組優(yōu)于對照組，臨床癥狀很快得到緩解，PAH、FiO2在短期內(nèi)均得到有效改善，呼吸機使用時間及住院天數(shù)縮短；而且肺部氧合功能得到明顯改善，PaO2顯著提高。使用過程中無低血壓、肺動脈高壓反彈發(fā)生。大量的臨床經(jīng)驗表明，西地那非治療新生兒肺動脈高壓具有顯著的效果，具有明顯的安全性與有效性，并未出現(xiàn)視力異常、消化不良、頭痛等不良反應[16]。早期的報道證實長期應用西地那非能有效治療慢性PAH，副作用(如頭痛，鼻腔充血和視力障礙)輕微且發(fā)生率低[17]，從側(cè)面也反應了西地那非的安全性能。西地那非使用方法簡單易行，價格不貴，無不良反應，值得臨床推廣。

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Effect of sildenafil in treatment of persistent pulmonary hypertension of new born:a clinical observation of 25 cases

LIU Xun-xun,WANG Zuo,FAN Li-li,et al.

(Wuhu First People's Hospital,Anhui 241000,China)

Objective To observe the effect of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of new born (PPHN).Methods 45 cases with PPHN were selected and divided into two groups.The test group included 25 cases of patients admitted between June 1, 2012 and May 31,2013.The control group had 20 cases with patients from June 1,2011 to May 31,2012.The control group was treated with conventional therapy but the test group was aided by sildenafil on the basis of conventional therapy.Comparison between the two groups was conducted in terms of the post-treatment changes of PAH, FiO2and PaO2,adverse reactions as well as the time of using respirator and the time of hospitalization.Results Compared with the control group,clinical symptoms and PAH had been ameliorated better in the test group.No severe adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion Sildenafil in the treatment of PPHN has apparent clinical effect.It can be administered easily with no adverse reaction.It is worth to be promoted in clinical treatment.

Sildenafil; Hypertension,pulmonary; Newborn

安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院 新生兒科，241000

劉洵洵(1976-)，女，安徽蕪湖市人，主治醫(yī)師，大學。

R722

A

1008-7044(2014)04-0341-03

2013-11-11)