王 娟 黃顯實(shí) 莫艷芳

培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效比較

王 娟 黃顯實(shí) 莫艷芳

目的 比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及不良反應(yīng)。方法 60例經(jīng)病理組織學(xué)或(和)細(xì)胞學(xué)檢查確診的ⅢB或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者，其中培美曲塞組(PC)28例，吉西他濱組(GC)32例，分別給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案進(jìn)行4個(gè)周期的治療。評(píng)估近期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 PC組和GC組的部分緩解率分別為46.4%和43.7%。疾病控制率分別為85.7%和81.2%。PC組OS=7.3個(gè)月；GC組OS=7.0個(gè)月，P=0.63。PC組與GC組3～4級(jí)白細(xì)胞減少癥分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，中性粒細(xì)胞減少癥分別為50.0%和42.8%(P=0.024)，血小板減少癥分別為53.0%和25.0%(P=0.001)。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效相近，培美曲塞組不良反應(yīng)少，安全性更好。

培美曲塞；吉西他濱；卡鉑；晚期非小細(xì)胞肺癌

(ThePracticalJournalofCancer,2014,29:1577～1579)

我國(guó)肺癌患者約為癌癥患者的23%，而非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的80%[1]。本研究旨在比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2009年-2013年5月經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的60例晚期非小細(xì)胞肺癌老年患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為ⅢB期～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者；WHO體能評(píng)分(PS)0～2分；需接受化療且未接受放療者；骨髓、肝功能正常，肌酸酐清除率為45 ml/min(Cockroft-Gault公式)。60例患者分為培美曲塞+卡鉑(PC組)28例，年齡64歲，范圍55～90歲。吉西他濱+卡鉑(GC組)32例，年齡均值66歲，范圍55～84歲。本研究獲得患者知情同意書(shū)和醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。2組患者一般資料見(jiàn)表1。

表1 患者人口統(tǒng)計(jì)和疾病特征(例，%)

1.2 治療方法

PC組：第1天，培美曲塞二鈉500 mg/m2靜脈滴注20 min；第2天，加用卡鉑AUC=5。治療前1周開(kāi)始補(bǔ)充葉酸500 μg/d或富含葉酸500 μg的復(fù)合維生素片，合并維生素B12肌肉注射1 000 μg。持續(xù)至化療結(jié)束后3周。培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片4 mg bid?？ㄣK劑量如果患者年齡≥75歲，劑量則減少25%。GC組：第1天和第8天，吉西他濱1 000 mg/m2靜脈滴注30 min，第2天，加用卡鉑AUC=5?；?個(gè)周期，每個(gè)周期21天。

1.3 患者隨訪(fǎng)

采用電話(huà)隨訪(fǎng)或者門(mén)診隨訪(fǎng)。采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTC)第3.0版評(píng)價(jià)毒性。

1.4 療效評(píng)價(jià)

近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解CR，部分緩解PR，病情穩(wěn)定SD以及疾病進(jìn)展PD。有效率RR=(CR+PR)/所有病例×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)/所有病例×100%。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間定義為治療開(kāi)始至疾病進(jìn)展時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。生存資料分析采用Kaplan-Meier方法估算。對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較存活數(shù)據(jù)。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)的方法計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。Pearson χ2和Fisher精確檢驗(yàn)計(jì)量資料。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

PC組化療平均周期3.3，GC組3.1(P=0.037)。完成4個(gè)周期患者比例PC組72%，GC組62%(P=0.030)，PC組和GC組的部分緩解率分別為46.4%和43.7%(χ2=0.01，P=0.996)。疾病控制率分別為85.7%和81.2%(χ2=0.197，P=0.701)。見(jiàn)表2。

表2 2種方案一線(xiàn)治療NSCLC的近期療效比較/例

2.2 不良反應(yīng)

GC 組與PC組3～4級(jí)白細(xì)胞減少癥分別為43.8%和24.9%(P=0.001)，中性粒細(xì)胞減少癥分別為50.0%和42.8%(P=0.024)，血小板減少癥分別為53.0%和25.0%(P=0.001)，見(jiàn)表3。2組治療期間最常見(jiàn)的3～4級(jí)毒副作用為感染(二者均為9%，P=0.98)和惡心癥狀(PC：3%，GC：4%，P=0.43)。

表3 血液學(xué)毒性及輸血、生長(zhǎng)因子輸注情況(例，%)

2.3 總體生存率

2組的中位總生存期無(wú)明顯差異(PC：7.3個(gè)月，GC：7.0個(gè)月，P=0.63)，1年生存率(PC：34%，GC：31%)。PS 0～1分患者生存期(PC：8.7個(gè)月，GC：7.7個(gè)月，P=0.51)，PS 2分患者生存期(PC：4.3個(gè)月，GC：5.1個(gè)月，P=0.54)。

3 討論

肺癌，又稱(chēng)“支氣管肺癌”，其腫瘤細(xì)胞起源于支氣管黏膜或腺體常有區(qū)域淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移。含鉑類(lèi)的化療方案可以延長(zhǎng)生存期，改善癥狀控制，提高生活質(zhì)量。組織學(xué)類(lèi)型對(duì)于全身治療方案的選擇非常重要。PS較差(PS 3～4)的任何年齡的患者都不能從化療(細(xì)胞毒藥物治療)中獲益，這類(lèi)患者如EGFR突變陽(yáng)性可使用厄洛替尼或吉非替尼。有證據(jù)表明，卡鉑聯(lián)合培美曲塞用于非鱗狀細(xì)胞癌較卡鉑聯(lián)合吉西他濱療效更優(yōu)且毒性更低。培美曲塞(pemetrexet alimta)是一個(gè)新的多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，可抑制胸苷酸合酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，從而阻斷腫瘤DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂所需的酶，抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TYMS)基因編碼的胸苷酸合成酶是嘧啶核苷酸合成的限速酶，是腫瘤生長(zhǎng)的重要因子，同時(shí)它是培美曲塞發(fā)揮作用的目標(biāo)酶。在NSCLC的臨床研究中顯示，TYMS mRNA表達(dá)水平與培美曲塞療效密切相關(guān)。TYMS mRNA表達(dá)水平低的患者接受培美曲塞治療的效果好，中位生存期較長(zhǎng)，反之，表達(dá)水平高的患者療效較差。Hanna等報(bào)告一組多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，571例患者隨機(jī)分組接受pemetrexet 500 mg/m2靜脈輸注，第1天伴B12、葉酸、地塞米松注射，另一組為泰索帝75 mg/m2，靜脈輸注，第1天，每21天為一療程，有效率均為7.9%，中位疾病無(wú)進(jìn)展期為3個(gè)月。另57例臨床試驗(yàn)證明，在含鉑或TAX方案治療失敗后的患者中應(yīng)用pemetrexet或泰索帝，RR分別為9.1%及8.8%，中位生存期達(dá)8.3個(gè)月及7.9個(gè)月。國(guó)內(nèi)黃巖等[2]的Ⅲ期多中心臨床研究結(jié)果顯示培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑的mPFS 分別為5.6個(gè)月和 4.7個(gè)月，有延長(zhǎng)趨勢(shì)。兩個(gè)metal分析表明，卡鉑與第三代化療藥物組合，可以顯著提高患者生存率。

本研究中采用的另一種對(duì)比性抗腫瘤藥物吉西他濱也有其自身作用靶點(diǎn)。核糖核苷酸還原酶(ribonucleotide reductase，RR)是DNA合成通路中的限速酶，它有2個(gè)亞單位RRM1和RRM2，其中RRM1是腫瘤抑制基因，也是吉西他濱的主要作用靶點(diǎn)。臨床研究顯示，患者RRM1 mRNA表達(dá)水平與吉西他濱的療效相關(guān)，RRM1 mRNA表達(dá)水平低的患者接受吉西他濱治療療效好，中位生存期長(zhǎng)。本研究比較培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及不良反應(yīng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)2個(gè)治療方案的治療有效率和疾病控制率類(lèi)似，總體生存率組間沒(méi)有差異。治療后不良反應(yīng)比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)GC組存在更多血液學(xué)不良反應(yīng)，這與已有研究報(bào)道相同[3]。PS不同評(píng)分患者進(jìn)行組間生存率比較發(fā)現(xiàn)，各治療組之間無(wú)顯著差異[4]。由此，總體認(rèn)為2種治療方法的耐受性，不良反應(yīng)和疾病控制程度相似。此外總體生存率沒(méi)有顯著的組間差異[5]。基于前人的研究經(jīng)驗(yàn)[6]，本研究選用較低劑量卡鉑(AUC=5)。我們的研究結(jié)果顯示出更多的血液毒性，需要進(jìn)一步確認(rèn)劑量，降低不良反應(yīng)。生存數(shù)據(jù)與前人的試驗(yàn)觀(guān)察是一致的[7]。總體生存比先前的試驗(yàn)(晚期NSCLC，吉西他濱+卡鉑)稍短，而PS 0～1分的患者整體存活率仍然具有可比性[8]。本研究中的晚期NSCLC患者接受培美曲塞+卡鉑(PC)或吉西他濱+卡鉑(GC)治療，2組中位總生存期相似。

總之，培美曲塞聯(lián)合卡鉑和吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效相近，PC組不良反應(yīng)少，安全性更好。

[1] 施 勛，余 張.培美曲塞或吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性〔J〕.中華腫瘤雜志，2013，35(3)：221-224.

[2] 黃 巖，劉云鵬，周建英，等.培美曲塞聯(lián)合卡鉑對(duì)比吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線(xiàn)治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)，對(duì)照，多中心臨床研究〔J〕.中國(guó)肺癌雜志，2012，15(10)：576-582.

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(編輯：甘 艷)

Comparative Study of the Efficacy of Pemetrexed plus Carboplatin and Gemcitabine plus Carboplatin for Elderly Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

WANGJuan，HUANGXianshi，MOYanfang.

MinzuHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion，Nanning，530001

Objective To compare the efficacy and toxicities of pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods 60 patients with stage ⅢB or Ⅳ non-small cell cancer were divided into pemetrexed group (PC)28 cases and gemcitabine group (GC)32 patients.Each group was given pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for 4 cycles.The short-term efficacy and toxicities of the 2 groups were analyzed.Results Partial remission rates of the PC group and GC group were 46.4% and 43.7%，respectively.The disease control rates of the PC group and GC group were 85.7% and 81.2%，respectively.PC group OS=7.3 months；GC group OS=7.0 months，P=0.63.Stage 3～4 leukopenia of the GC group and the PC group were 43.8% and 24.9% (P=0.001)，neutropenia syndrome of the GC group and the PC group were 50.0% and 42.8% (P=0.024)，and platelet thrombocytopenia of the GC group and the PC group were 53.0% and 25.0% (P=0.001).Conclusion Pemetrexed plus carboplatin and gemcitabine plus carboplatin for advanced non-small cell lung cancer has similar efficacy.Pemetrexed plus carboplatin has fewer adverse reactions and better security.

Pemetrexed；Gemcitabine；Carboplatin；Advanced non-small cell lung cancer

530001 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2014.12.021

R734.2

A

1001-5930(2014)12-1577-03

2014-10-09

2014-10-24)