翟世重,姜乃才

(煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院,山東 煙臺(tái) 264005)

戊聚糖鈉(Arixtra,fondaparinux sodium,磺達(dá)肝癸鈉)是賽諾菲圣德拉堡集團(tuán)和歐加農(nóng)公司聯(lián)合研究開發(fā)出的新一代抗血栓制劑,是第一個(gè)以Xa 因子為主要靶點(diǎn)的全合成戊糖抗凝血?jiǎng)1]．2001年獲得FDA批準(zhǔn)[2],2008年在中國(guó)上市．戊聚糖鈉由5個(gè)單糖片段(ABCDE,結(jié)構(gòu)見圖1)構(gòu)成,其結(jié)構(gòu)復(fù)雜,全合成需要50多步化學(xué)反應(yīng)．

圖1 戊聚糖鈉的結(jié)構(gòu)

戊聚糖鈉常見的合成策略是A+BC+DE,關(guān)于各片段的合成文獻(xiàn)已有報(bào)道[3],其中,DE片段是戊聚糖鈉合成重要組成部分之一,該片段的合成已有文獻(xiàn)報(bào)道[3-4],本研究報(bào)道了二糖AB片段FPS-1306(1)的一種新的合成路線．

文獻(xiàn)報(bào)道化合物1的合成是以1,2,4-三-O-乙酰基-4-O-芐基-L艾杜糖醛酸甲酯(2)為原料經(jīng)溴化、原乙酸酯化、脫乙酰基、上氯乙?；笈c化合物3成苷、脫去氯乙?；频?圖2)．在對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)條件考查以后,發(fā)現(xiàn)該路線反應(yīng)步驟多(6步)、產(chǎn)率較低(17.4%)、中間體不穩(wěn)定且難于純化．

圖2 文獻(xiàn)合成路線

本研究以化合物2為原料采用溴代物方法[5]制得溴代物(4),后者與化合物3在銀鹽的催化作用下形成糖苷鍵得到化合物5,脫乙?；a(chǎn)物6再經(jīng)選擇性乙?；磻?yīng)得到化合物1(圖3),該合成路線以化合物2計(jì)算共計(jì)4步反應(yīng),與文獻(xiàn)報(bào)道的6步反應(yīng)比,具有步驟少、收率高(38.9%)、中間體穩(wěn)定等特點(diǎn)．

圖3 化合物1的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

熔點(diǎn)用WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀;核磁共振譜數(shù)據(jù)由Bruker AVANCE-400型核磁共振儀測(cè)定(TMS為內(nèi)標(biāo),CDCl3為溶劑);質(zhì)譜數(shù)據(jù)由TSQ QUANTUM ACCESS質(zhì)譜儀測(cè)定(乙腈為溶劑);HPLC圖譜由Agilent 1100型高效液相色譜儀測(cè)定(90%乙腈,ODS柱,25 ℃,210 nm),測(cè)試試劑均用色譜純;TLC跟蹤化學(xué)反應(yīng)和分離過程,所用柱層析硅膠及薄層層析硅膠板均由煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所提供;其他化學(xué)試劑均為分析純;2個(gè)單糖化合物2和3由本課題其他研究小組提供．

1.2 化合物4和化合物5的合成

稱取化合物2(2.0 g,4.7 mmol)按照文獻(xiàn)方法[5]合成得透明黃色漿狀物 4(2.2 g),收率95%,直接用于下步反應(yīng)．

稱4A分子篩(2.7 g)和化合物3(3.3 g,7.2 mmol)于內(nèi)含化合物4(2.2 g)的圓底燒瓶中,加入二氯甲烷(38.5 mL),室溫?cái)嚢?0 min,降至0 ℃,加入三氟甲基磺酸銀(1.6 g,6.0 mmol),劇烈攪拌1 h(TLC,V正己烷∶V乙酸乙酯=1∶1),反應(yīng)液過濾,濾液減壓濃縮得到黃色漿狀物．經(jīng)硅膠柱層析(V正己烷∶V乙酸乙酯=3∶1～2∶1),得到透明漿狀物5(2.2 g),收率56%．

1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 7.40～7.14 (m,15H,-3 Ph),5.14 (s,1H,H-1′),4.86 (br s,1H,H-5′),5.06 (t,1H,J=3.0 Hz,H-2′),5.01 (m,2H,-CH2Ph),4.82 (d,1H,J=10.0 Hz,-NH),4.72 (m,2H,-CH2Ph),4.67 (d,1H,J=11.3 Hz,-CH2Ph),4.66 (br s,1H,H-1),4.50 (d,1H,J=11.3 Hz,-CH2Ph),4.49 (d,1H,J6a,6b=12.2 Hz,H-6a),4.22 (dd,1H,J6b,6a=12.2 Hz,J5,6=3.2 Hz,H-6b),4.03 (ddd,1H,J2,N=J2,3=10.0 Hz,J1,2=3.2 Hz,H-2),3.94 (t,1H,J=10.0 Hz,H-4),3.80 (m,2H,H-3′,H-5),3.54 (t,1H,J=10.0 Hz,H-3),3.43 (s,3H,-COOMe),3.35 (s,3H,-Ome),2.12 (s,3H,-OAc),2.03 (s,3H,-OAc),2.00 (s,3H,-OAc).

1.3 化合物6的合成

稱化合物5(2.2 g,2.7 mmol)和碳酸鉀(0.10 g,0.76 mmol)于圓底燒瓶中,加入甲醇(34 mL),室溫反應(yīng)12 h(TLC,V正己烷∶V乙酸乙酯=1∶1),減壓蒸干,得到微黃色固體,加入乙醚(100 mL)靜置2 h后．抽濾,濾餅用乙醚(50 mL)洗滌3次,得到白色固體化合物6(1.7 g),收率90%,HPLC純度為92%．mp:163～164 ℃．

1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 7.52 (d,1H,J=9.2 Hz,-NH),7.41～7.11 (m,15H,-3 Ph),5.47 (d,1H,J=6.2 Hz,-OH),5.14 (d,1H,J=7.8 Hz,-OH),5.01 (d,1H,J=3.6 Hz,H-1′),4.97 (AB system,2H,-CH2Ph),4.88 (t,1H,J=5.6 Hz,-OH),4.73～4.57 (m,6H,H-1,H-2′,-2 CH2Ph),3.84 (m,1H),3.66(m,7H),3.84 (m,1H,H-6a),3.76～3.55 (m,7H),3.47 (d,1H,J=9.6 Hz,H-2),3.31 (s,3H,-COOMe),3.29 (s,3H,-OMe);

1H NMR (400 MHz,CDCl3+D2O),δ: 7.52 (d,1H,J=9.2 Hz,-NH),7.41～7.11 (m,15H,-3Ph),5.01 (d,1H,J=3.6 Hz,H-1′),4.97 (AB system,2H,-CH2Ph),4.68～4.48 (m,6H,H-1,H-2′,-2 CH2Ph),3.81(br s,1H,H-4′),3.62(m,7H),3.47(d,1H,J=9.6 Hz,H-2),3.25(br s,6H,-COOMe,-OMe);

13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ: 169.3,156.1,138.7,138.6,136.9,128.2,128.1,127.7,127.6,127.5,127.5,127.3,127.0,126.8,100.4,98.3,77.9,74.3,73.2,71.5,69.9,68.9,67.8,65.3,59.5,55.1,54.8,54.4

1.4 化合物1的合成

1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 7.40～7.21 (m,15H,-3 Ph),5.10 (br s,1H,H-1′),4.99 (AB system,2H,-CH2Ph),4.97 (d,1H,J4′5′=1.8 Hz,H-5′),4.94 (br s,1H,H-2′),4.86 (d,1H,J2N=10.0 Hz,N-H),4.76 (d,1H,J=11.6 Hz,-CH2Ph),4.74 (d,1H,J=11.2 Hz,-CH2Ph),4.67 (br s,1H,H-1),4.66 (d,1H,J=11.6 Hz,-CH2Ph),4.53 (d,1H,J=11.2 Hz,-CH2Ph),4.47 (d,1H,J6a,6b=12.1 Hz,H-6a),4.24 (dd,1H,J6b,6a=12.1 Hz,J5,6=3.7 Hz,H-6b),4.07 (td,1H,J2,N=J2,3=10.0 Hz,J1,2=3.2 Hz,H-2),3.97 (br s,1H,H-4′),3.93 (m,1H,H-4),3.81 (m,1H,H-5),3.73 (m,1H,H-3’),3.59 (t,1H,J2,3=J3,4=10.0 Hz,H-3),3.50 (s,3H,-COOMe),3.37 (s,3H,-OMe),2.13 (s,3H,-OAc),2.09 (s,3H,-OAc)．

13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 169.1,169.4,170.6,155.7,138.0,137.3,136.1,128.4,128.2,128.1,128.1,128.0,127.9,127.4,127.2,98.8,98.1,79.1,77.3,77.0,76.7,75.2,74.5,72.3,74.3,69.2,68.5,67.7,67.2,67.0,62.3,55.2,54.6,52.0,29.6,22.6,20.8.

MS(ESI),m/Z: 804.21 [M+Na]+.

2 結(jié) 論

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本研究設(shè)計(jì)的新路線較文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道的路線減少兩步化學(xué)反應(yīng),總收率提高21.5%,反應(yīng)步驟少,總收率高,中間體相對(duì)穩(wěn)定,在規(guī)?；苽浞矫婢哂休^大的優(yōu)勢(shì)．2條路線所得化合物1波譜分析數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道值[3-4]相符．

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