王文卿

摘 要：結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是一種重要的人畜共患病原菌，它們?cè)诟腥具^(guò)程中不可避免地會(huì)面臨宿主環(huán)境中諸如營(yíng)養(yǎng)缺乏，氧化還原以及低pH等壓力，因此結(jié)核分枝桿菌必須通過(guò)及時(shí)調(diào)控基因的表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)這些環(huán)境變化。近年來(lái)對(duì)結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因及功能的研究取得了令人矚目的進(jìn)展，這將加深我們對(duì)病原菌持續(xù)感染機(jī)制和分子致病機(jī)理的理解。本論文綜合論述了國(guó)外關(guān)于分枝桿菌轉(zhuǎn)錄調(diào)控最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：結(jié)核分枝桿菌 感染 轉(zhuǎn)錄調(diào)控 環(huán)境壓力

一、 前言

結(jié)核分枝桿菌 （Mtb） 是嚴(yán)重的人畜共患病原菌之一，目前全球有近20億人口被感染，每年死亡150-200萬(wàn)人 （Banaiee et al.， 2006），結(jié)核分枝桿菌 （Mtb） 生長(zhǎng)周期較長(zhǎng)，在體內(nèi)感染組織器官后能應(yīng)對(duì)來(lái)自胞內(nèi)各種的環(huán)境壓力如營(yíng)養(yǎng)缺乏、氧化還原限制、酸性壓力，免疫因素、藥物壓力等等，并能逃逸機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊（Boshoff et al.， 2003；Krutiakov， 2006）。因此它需要通過(guò)及時(shí)調(diào)控基因的表達(dá)來(lái)應(yīng)對(duì)各種環(huán)境壓力。然而，相關(guān)的機(jī)制還知道得很少。[1]

結(jié)核分枝桿菌 （Mtb） 的基因組編碼大約將近 4000 個(gè)基因，其中有近 190個(gè)是轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這暗示轉(zhuǎn)錄調(diào)控對(duì)于病原菌應(yīng)對(duì)各種環(huán)境壓力具有不可或缺的重要作用 （Cole et al.， 1998）。因此對(duì)結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因及功能的深入研究將加深我們對(duì)病原菌持續(xù)感染機(jī)制和分子致病機(jī)理的理解。[2]

二、結(jié)核分枝桿菌轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究概況

結(jié)核分枝桿菌 （Mtb） 基因組編碼豐富的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，如有 13 個(gè)σ因子，12 個(gè)雙組份系統(tǒng)（Cole et al.， 1998），5個(gè)不成對(duì)應(yīng)答調(diào)節(jié)元件，11 個(gè)蛋白激酶 （Av-Gay et al.， 2000） 和 140 多個(gè)公認(rèn)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 （Bishai， 1998）。目前，在鑒定的轉(zhuǎn)錄因子中有些能夠?qū)Ω鞣N環(huán)境壓力做出應(yīng)答反應(yīng)如氧化壓力、營(yíng)養(yǎng)缺乏、氮饑餓、抗藥性、表面應(yīng)力等等 （ Park et al.， 2003；Rodriguez et al.， 2003）。[3]

σ因子與RNA聚合酶核心酶可逆結(jié)合，形成RNA聚合酶全酶并且提供啟動(dòng)子特異識(shí)別功能 （ Gruber et al.， 2003）。σ因子通過(guò)誘導(dǎo)特殊轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來(lái)調(diào)控該病原菌與宿主的相互作用，包括粘連、侵入、胞內(nèi)復(fù)制以及擴(kuò)散等 （Manganelli et al.， 2004）。因此，σ因子在病原菌存活和發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。[4]

雙組份信號(hào)系統(tǒng)是由一個(gè)組氨酸激酶感應(yīng)器 （histidine kinase sensor） 和一個(gè)胞質(zhì)同源應(yīng)答調(diào)節(jié)子（cytoplasmic cognate response regulator）組成。這些蛋白依靠磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)起始細(xì)菌內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控從而達(dá)到應(yīng)對(duì)環(huán)境刺激的效應(yīng) （Stock et al.， 2000）。組氨酸激酶和相應(yīng)的應(yīng)答調(diào)控子的基本元件的組合在自然條件下處于合適水平，且大部分組氨酸激酶是膜偶聯(lián)蛋白 （Shrivastava et al.， 2009）。雙組份系統(tǒng)對(duì)于結(jié)核分枝桿菌適應(yīng)宿主細(xì)胞、毒力、病原性以及潛伏等有重要的作用（Malhotra et al.， 2004）。[5]

結(jié)核分枝桿菌基因組序列中還包含有 11 個(gè)類真核生物類型的Ser/Thr激酶（Ser/Thr kinases）[6]（Cole et al.， 1998；Av-Gay et al.， 2000），其中的9個(gè)推測(cè)是膜偶聯(lián)蛋白，由膜表面的感應(yīng)結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞質(zhì)催化結(jié)構(gòu)域組成 （Av-Gay et al.， 2000）， 這些特點(diǎn)表明Ser/Thr激酶很可能是結(jié)核分枝桿菌信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的組成部分。有研究證明它們與細(xì)胞形態(tài)發(fā)育 （Kang et al.，2005）、壓力應(yīng)激（Sharma et al.， 2004）以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、胞內(nèi)Glu/Gln調(diào)控 （Molle et al.， 2004）等有密切關(guān)系。[7]

參考文獻(xiàn)：

[1].Banaiee N， Jr Jacobs W R， Ernst J D. Regulation of Mycobacterium tuberculosis whiB3 in the mouse lung and macrophages. Infect Immun， 2006， 74：6449-6457

[2].Boshoff H I， Reed M B， Barry CE Rd， Mizrahi V. DnaE2 polymerase contributes to in vivo survival and the emergence of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Cell， 2003， 113：183-193

[3].Krutiakov V M. Eukaryotic error prone DNA polymerases： suggested roles in replication， repair and mutagenesis. Mol Biol （Mosk）， 2006， 40：3-11

[4].Rodriguez G M， Smith I. Mechanisms of iron regulation in mycobacteria： role in physiology and virulence. Mol Microbiol， 2003， 47：1485-1494

[5].Manganelli R， Provvedi R， Rodrigue S， Beaucher J， Gaudreau L， Smith I. Sigma factors and global gene regulation in Mycobacterium tuberculosis. J Bacteriol， 2004， 186：895-902

[6].Stock A. M， Robinson V L， Goudreau P N. Two-component signal transduction. Annu Rev Biochem， 2000， 69：183-215

[7].Shrivastava R， Ghosh A K， Das A K. Intra- and intermolecular domain interactions among novel two-component system proteins coded by Rv0600c，Rv0601c and Rv0602c of Mycobacterium tuberculosis. Microbiology， 2009， 155：772-779endprint