陳虹霖

不同劑量重組人腦利鈉肽治療難治性心力衰竭的療效分析

陳虹霖

目的 評(píng)價(jià)不同劑量?jī)龈芍亟M人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)治療難治性心力衰竭(RHF)的臨床療效。方法 四川省仁壽縣人民醫(yī)院將80例經(jīng)常規(guī)抗心力衰竭藥物治療無(wú)明顯改善的RHF患者隨機(jī)分為小劑量組(n=36)和大劑量組(n=44)。首次負(fù)荷劑量1．5μg/kg靜脈推注后，小劑量組以0．0075μg/(kg·min)繼續(xù)靜脈泵入維持治療48h，大劑量組以0．01μg/(kg·min)維持治療48h。觀察2組患者治療后心功能改善情況，以及24h尿量、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和血漿腦鈉肽(BNP)水平。結(jié)果 2組心功能改善總有效率分別為80．6%、88．6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用不同劑量rhBNP治療后，2組患者24h尿量較用藥前明顯增多，LVEF明顯增加、血漿BNP水平明顯下降，大劑量組改善更為顯著，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。結(jié)論 rhBNP可以明顯改善難治性心力衰竭患者近期心功能狀態(tài)，緩解患者的癥狀，表現(xiàn)為尿量增多、LVEF升高，且不同劑量rhBNP對(duì)上述指標(biāo)改善不同，但并不影響心功能的改善程度。

難治性心力衰竭；重組人腦利鈉肽；心功能；腦鈉肽

心力衰竭(心衰)是臨床上的常見(jiàn)病，是各種心臟疾病發(fā)展惡化后的共同表現(xiàn)，盡管藥物治療不斷進(jìn)展，但發(fā)病率和病死率仍非常高[1]。重組人腦利鈉肽(rhBNP)與內(nèi)源性BNP具有相同的氨基酸排序和空間立體結(jié)構(gòu)，可產(chǎn)生與BNP相同的擴(kuò)張血管、利鈉利尿、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SAS)作用[2]。臨床實(shí)踐表明，rhBNP可迅速、有效的改善充血性心衰患者血流動(dòng)力學(xué)障礙，而不激活甚至降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，不僅改善呼吸困難癥狀，且住院病死率顯著低于多巴酚丁胺和米力農(nóng)[3-4]。但國(guó)內(nèi)對(duì)不同劑量rhBNP對(duì)難治性心力衰竭(RHF)的治療效果報(bào)道較少。本研究旨在評(píng)價(jià)不同劑量重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療RHF的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年11月～2012年3月四川省仁壽縣人民醫(yī)院收治的80例難治性心力衰竭患者，其中男51例，女29例，年齡50～82歲，平均年齡(62.0±10.5)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：按照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)的心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，經(jīng)常規(guī)抗心力衰竭藥物治療無(wú)明顯改善的難治性心力衰竭(RHF)患者[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性休克，以及任何其它臨床情況禁忌給予靜脈血管擴(kuò)張劑者；（2）有明顯瓣膜狹窄，肥厚型、限制性心肌病，縮窄性心包炎，風(fēng)濕性心臟?。唬?）有嚴(yán)重肝腎功能不全的患者(血肌酐＞265μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常值上限的3倍，總膽紅素＞正常值上限的3倍)。

1.2 研究方法 所有患者接受相同的基礎(chǔ)治療，吸氧、臥床休息、低鹽飲食、ACEI或ARB、β-受體阻滯劑、抗血小板藥物、利尿劑等，經(jīng)上述常規(guī)抗心力衰竭藥物治療無(wú)明顯改善。在此基礎(chǔ)上隨機(jī)分為小劑量組(n=36)和大劑量組(n=44)。首次負(fù)荷劑量?jī)龈芍亟M人腦利鈉肽(新活素0.5mg/支，成都諾迪康生物制藥有限公司)1.5μg/kg靜脈推注后，小劑量組以0.0075μg/ (kg·min)繼續(xù)靜脈泵入維持治療48h，大劑量組以0.01μg/ (kg·min)維持治療48h。在完成rhBNP治療療程后，繼續(xù)維持基礎(chǔ)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察并比較2組使用不同劑量rhBNP后心功能改善情況、24h尿量、血液動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌激素指標(biāo)，以及不良反應(yīng)。（1）心功能改善分為3個(gè)等級(jí)：顯效為治療后心功能改善2級(jí)以上，或達(dá)到心功能1級(jí)，有效為心功能改善1級(jí)，無(wú)效為心功能無(wú)明顯改善或死亡，總有效率(%)=[(顯效+有效)/治療總例數(shù)]×100%；（2）24小時(shí)尿量變化情況；（3）血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；（4）神經(jīng)內(nèi)分泌激素指標(biāo)：檢測(cè)治療前后血漿BNP水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS17.0分析數(shù)據(jù)。正態(tài)計(jì)量資料用“x±s”表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能改善情況 rhBNP小劑量組36例患者中12例顯效，17例有效，總有效率為80.6%，大劑量組患者中16例顯效，23例有效，總有效率為88.6%。2組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。

表1 2組療效比較[n(%)]

2.2 2組患者其余指標(biāo)變化情況 2組患者在使用rhBNP治療后，24h尿量均較用藥前顯著增多，大劑量組增多更顯著明顯，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 都有顯著增加、血漿BNP水平都有顯著下降，大劑量組改善更顯著，2組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表2 2組治療前后觀察指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng) 在用藥過(guò)程中，2組均有患者出現(xiàn)血壓下降的情況，大劑量組低血壓發(fā)生率高于小劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5(11.4%) vs 1(2.8%)]，且調(diào)整滴速后即可恢復(fù)。治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)等生化指標(biāo)與基礎(chǔ)情況相比無(wú)明顯改變，無(wú)1例因不良反應(yīng)而停藥。

3 討論

近年來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌因素在心衰發(fā)生中所起的作用得到很多關(guān)注。心衰時(shí)由于心排血量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SAS)激活，導(dǎo)致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、內(nèi)皮素等分泌增加，使心肌、血管平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生一系列變化，加重心肌損傷和心功能惡化[6]。心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物如血管擴(kuò)張劑、利尿劑和正性肌力藥物等，雖然可以糾正患者的血流動(dòng)力學(xué)紊亂，緩解呼吸困難等癥狀，但不僅不能抑制心衰時(shí)過(guò)度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，甚至可能進(jìn)一步激活，不能干預(yù)發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要的心室重構(gòu)[6]。腦鈉肽(BNP)作為一種心衰時(shí)分泌明顯增加的神經(jīng)體液因子，具有抑制血管活性肽產(chǎn)生及利尿、利鈉、擴(kuò)張血管等功能，此外，它還能產(chǎn)生抗纖維化的作用，能抑制血管平滑肌細(xì)胞、系膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增生，從而對(duì)心室重塑進(jìn)行調(diào)節(jié)[2]。

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管2組患者之間心功能改善情況無(wú)明顯差異，但與治療前相比較，2組心功能改善總有效率均較高，分別為80.6%和88.6%。這是因?yàn)閞hBNP參與了機(jī)體血壓、血容量以及水鹽平衡調(diào)節(jié)，通過(guò)與利鈉肽特異性受體結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷的濃度升高和平滑肌細(xì)胞舒張，有效降低全身動(dòng)脈壓、右房壓以及毛細(xì)血管鍥壓，進(jìn)而降低心臟的前后負(fù)荷，增加心臟的輸出量，迅速緩解患者呼吸困難和全身癥狀，改善心功能[7]。

研究結(jié)果還顯示，2組患者在使用rhBNP治療后，24h尿量均較用藥前明顯增多，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)都有明顯增加、血漿BNP水平都有明顯下降。這與先前研究rhBNP能有效減小缺血性心衰患者左室舒張末期內(nèi)徑、提高射血分?jǐn)?shù)、減低血漿BNP等結(jié)果相一致，提示rhBNP具有一定利尿作用，可降低血漿中BNP的濃度，改善左室射血分?jǐn)?shù)，使患者心功能和血流動(dòng)力學(xué)紊亂得到改善[7-9]。這是由于rhBNP可以擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈并抑制近曲小管對(duì)鈉的重吸收，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增強(qiáng)尿鈉排泄所導(dǎo)致的利尿效應(yīng)；還可以拮抗去甲腎上腺素和醛固酮，減少腎素和醛固酮的分泌，抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓的作用。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證明了在大劑量rhBNP治療下上述指標(biāo)改善更顯著。

在使用rhBNP治療的過(guò)程中主要不良反應(yīng)是低血壓，但在調(diào)整滴速后很快恢復(fù)正常，未出現(xiàn)頭痛、肝腎功能損害或新發(fā)心律失常，證明rhBNP不良反應(yīng)較小，患者能較好耐受，這可能與rhBNP模擬生理過(guò)程的作用機(jī)理有關(guān)，這種生理過(guò)程使得它可以有比較好的生理耐受度，并且能在停藥后快速地從體內(nèi)消除。

綜上，rhBNP可以明顯改善難治性心力衰竭患者近期心功能狀態(tài)，緩解患者的癥狀，表現(xiàn)為尿量增多、LVEF升高，且不同劑量rhBNP對(duì)上述指標(biāo)改善不同，但并不影響心功能的改善程度。

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Objective To explore the efficacy of different doses of recombinant human brain natriuretic peptide on patients with refractory heart failure. Methods Eighty patients with refractory heart failure were randomly divided into low-dose group (n=36) and high-dose group (n=44). Besides traditional heart failure treatment, low-dose group was given continuous intravenous pump of 0.075μg/(kg?min) for 48h, while high-dose group was 0.01μg/(kg?min) for 48h after the first loading dose of 1.5 μg/kg intravenous injection. Cardiac function improvement, 24h urine volume, left ventricular ejection fraction (LVEF), plasma BNP concentration before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The 24h urine volume, LVEF, plasma BNP in both groups improved significantly after treatment and the indexes of high-dose group changed more significantly than those of low-dose group (P＜0.05). However, there was no significant difference in total effective rate of cardiac function improvement in both groups. Conclusion Different dose of rhBNP could significantly improve urination, LVEF and BNP of RHF sufferers, and high dose has stronger effect. However, different dose have no significant effect on cardiac function improvement.

Refractory heart failure; Recombinant human brain natriuretic peptide; Cardiac function; Brain natriuretic peptide

10.3969/j.issn.1009-4393.2014.30.001

四川 620500 四川省仁壽縣人民醫(yī)院心內(nèi)科（陳虹霖）