郭瑩 韓瑤 魏樹瑾 馮晶晶

【實驗研究】

AG490防治后發(fā)性白內(nèi)障的實驗研究

郭瑩 韓瑤 魏樹瑾 馮晶晶

Accepted date：Jun 15，2014

From theDepartmentofOphthalmology，theFirstHospitalofQinhuangdao(GUO Ying)，Qinhuangdao066000，HebeiProvince，China；DepartmentofOphthalmology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity(HAN Yao)，Shijiazhuang050000，HebeiProvince，China；DepartmentofOphthalmology，TianjinNankaiHospital(WEI Shu-Jin)，Tianjin300100，China；DepartmentofOphthalmology，BeijingHaidianMaternalandChildHospital(FENG Jing-Jing)，Beijing100000，China

Responsible author：HAN Yao，E-mail：hanyao988@126.com

后發(fā)性白內(nèi)障；晶狀體上皮細胞；BrdU；AG490；兔

目的 通過在活體兔眼行白內(nèi)障超聲乳化術(shù)制造兔眼后發(fā)性白內(nèi)障模型，并與正常兔和應用AG490的兔進行對照，研究AG490對后發(fā)性白內(nèi)障的作用，并觀察術(shù)后不同時間AG490對兔眼的影響及此藥的毒副作用。方法 將35只(70眼)成年健康新西蘭大白兔隨機分為3組：對照組：于前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)；模型組：行透明晶狀體超聲乳化術(shù)，術(shù)中前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)+透明質(zhì)酸鈉(0.05 mL)+生理鹽水(0.10 mL)；治療組：行透明晶狀體超聲乳化術(shù)，術(shù)中前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)+透明質(zhì)酸鈉(0.05 mL)+AG490(0.10 mL)，術(shù)后1 d、3 d、7 d、1個月、2個月對3組兔眼進行裂隙燈顯微鏡、視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)及病理組織學檢查，免疫組織化學方法檢測晶狀體后囊膜上BrdU的表達。結(jié)果 術(shù)后各時間點模型組與治療組前房炎癥反應情況及ERG檢查差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。治療組后囊膜混濁發(fā)生率低于模型組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。各時間點治療組赤道部及后囊膜晶狀體上皮細胞均較模型組少。各時間點3組BrdU的表達差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)。術(shù)后1 d、3 d、7 d模型組與對照組及治療組赤道部及前囊下陽性細胞核標記指數(shù)值比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，對照組與治療組比較差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；術(shù)后1個月、2個月各組間赤道部及前囊下陽性細胞核標記指數(shù)值兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。結(jié)論 AG490可以通過抑制晶狀體上皮細胞增殖而有效地延緩后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。在2個月內(nèi)的不同時間點AG490對兔眼均無明顯的毒副作用。

[眼科新進展，2014，34(11)：1025-1029]

后發(fā)性白內(nèi)障是指白內(nèi)障摘出術(shù)后，或外傷性白內(nèi)障部分皮質(zhì)吸收后所形成的晶狀體后囊膜混濁。后發(fā)性白內(nèi)障是目前白內(nèi)障手術(shù)后最主要的并發(fā)癥，成人術(shù)后3～5 a發(fā)生率達30%～50%[1-2]，兒童術(shù)后2 a內(nèi)幾乎全部發(fā)生后發(fā)性白內(nèi)障[3]，明顯影響視力。溴脫氧尿嘧啶核苷(bromodeoxyuridine，BrdU)是DNA前體胸腺嘧啶核苷的類似物，在細胞增殖過程中，可與內(nèi)源性胸腺嘧啶核苷競爭摻入S期(即DNA合成期)細胞的單鏈DNA核苷酸序列中[4]，不隨細胞分裂而減少，是80年代中期以來最受重視的非放射性標記物之一。AG490[5]是一種人工合成的苯亞甲基丙二腈的脂類衍生物，結(jié)構(gòu)類似酪氨酸，可以和受體酪氨酸激酶競爭結(jié)合位點，可以阻斷JAK激酶激活，從而阻斷JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導，抑制增殖。

本實驗通過在活體兔眼行白內(nèi)障超聲乳化術(shù)制造兔眼后發(fā)性白內(nèi)障模型，并與正常組和應用AG490組進行對照，研究患后發(fā)性白內(nèi)障的兔眼后囊膜中BrdU水平是否比正常兔眼高以及AG490是否可以減緩或抑制后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，為進一步研究后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生機制及臨床用藥提供實驗依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品及試劑 BrdU、胰蛋白酶、Tyrphostin AG490(美國Sigma公司)，抗BrdU抗體(天津金脈公司)，DAB顯色劑、PV-9000試劑盒(北京中山生物技術(shù)有限公司)，APES黏片劑、賴氨酸黏片劑(博士德試劑公司)，速眠新Ⅱ注射液(長春軍需大學獸醫(yī)研究所)，透明質(zhì)酸鈉(上海建華生物有限公司)。AG490(0.2 g·L-1)：取0.25 mL二甲基亞砜(DMSO)將5 mg AG490溶解，再加入雙蒸水配成所需濃度，現(xiàn)用現(xiàn)配。

1.2 動物及分組 成年健康新西蘭大白兔(河北醫(yī)科大學動物中心提供)35只(70眼)，體質(zhì)量2.5～3.0 kg，雌雄兼用，常規(guī)眼科檢查，排除內(nèi)外眼疾病。隨機分為3組：對照組10只(20眼)，于前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)，分別于1 d、3 d、7 d、1個月、2個月摘取眼球，每組各取2只(4眼)。模型組25只(25眼，均為左眼)，行透明晶狀體超聲乳化術(shù)，術(shù)中前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)+透明質(zhì)酸鈉(0.05 mL)+生理鹽水(0.10 mL)，按術(shù)后1 d、3 d、7 d、1個月、2個月分5組，每組各5只5眼。治療組25只(25眼，均為右眼)，行透明晶狀體超聲乳化術(shù)，術(shù)中前房內(nèi)注入BrdU(0.02 mL)+透明質(zhì)酸鈉(0.05 mL)+AG490(0.10 mL)，按術(shù)后1 d、3 d、7 d、1個月、2個月分5組，每組各5只5眼。

1.3 方法

1.3.1 晶狀體后囊膜混濁情況觀察 復方托品酰胺充分散瞳，裂隙燈下觀察并記錄每只大白兔晶狀體混濁情況。參照Kruger等[6]對后發(fā)性白內(nèi)障評價方法，即0～3分法：0分：后囊無混濁；1分：后囊輕度混濁，眼底能看清；2分：后囊中度混濁，眼底部分模糊不清；3分：后囊明顯混濁，眼底不能窺見或周邊部環(huán)狀皮質(zhì)增生。

1.3.2 藥物毒性觀察 術(shù)后裂隙燈下觀察有無角膜水腫、混濁，光鏡下HE染色觀察有無內(nèi)皮損傷，結(jié)膜有無充血。前房反應：房水混濁分級[7]：0級：房水清晰透明，Tyndall現(xiàn)象(-)；1級：房水Tyndall現(xiàn)象(+)，較少或無纖維素性滲出，窄裂隙1個視野內(nèi)可見1～10個光點；2級：房水Tyndall現(xiàn)象(++)，明顯纖維素性滲出，窄裂隙1個視野內(nèi)可見 11～30個光點；3級：房水明顯混濁伴大量纖維素性滲出或前房積膿。通過視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram，ERG)檢查及光鏡下視網(wǎng)膜組織觀察了解藥物有無視網(wǎng)膜毒性。ERG檢查主要觀察b波振幅是否降低或消失。

1.3.3 病理組織學觀察 按分組要求與不同時間點，在麻醉狀態(tài)下，迅速摘除眼球，立即置于福爾馬林-醋酸-酒精固定液中固定48 h后，剪開角膜，去除虹膜，取出術(shù)后晶狀體殘留部分(后囊膜及部分前囊膜)，沖洗后梯度酒精脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，切片。常規(guī)HE染色后光鏡下觀察后囊膜組織的病理變化。

1.3.4 免疫組織化學方法檢測BrdU的表達 采用SP法進行免疫組織化學染色，每次染色均設(shè)陰性對照，用PBS代替一抗。在光學顯微鏡下觀察，細胞核呈棕黃色或黃色者為BrdU表達陽性。應用高倍鏡下細胞核計數(shù)對BrdU表達進行定量分析。結(jié)果判定：對陽性細胞核進行計數(shù)，計算陽性細胞核標記指數(shù)(LI)=BrdU陽性細胞數(shù)/觀察細胞總數(shù)×100%。計數(shù)前囊下上皮細胞數(shù)時，每張切片隨機選取3個高倍視野，求其平均值作為該標本前囊下部LI值；計數(shù)赤道部細胞時，每張切片選2個高倍視野，取其平均值作為該標本赤道部LI值。

2 結(jié)果

2.1 一般觀察 術(shù)后各時間點模型組與治療組前房炎癥反應情況差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.397，P=0.529，見表1)，兩組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。術(shù)后ERG變化：各時間點模型組與治療組相比b波振幅差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05，見表2-表3)，對照組暗適應ERG b波振幅、ERG最大反應b波振幅分別為(167.40±22.57)μV、(154.50±24.12)μV，與其他兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。晶狀體后囊膜混濁情況：整個實驗過程中，對照組晶狀體后囊膜未發(fā)生混濁，與模型組后囊膜混濁發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與治療組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療組后囊膜混濁發(fā)生率低于模型組，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表4)。

表1 超聲乳化術(shù)后1 d兔眼前房炎癥反應情況

Table 1 Inflammatory reaction in anterior chamber of rabbit eyes at postoperative 1 day

GroupnLevel1Level2Model25196Treatment25178

表2 各組暗適應ERG b波振幅

表3 各組ERG最大反應b波振幅

TimeModelgroupTreatmentgroupFPtP(ttestort’test)1day150.60±35.50168.00±35.480.070.80-0.780.463days166.00±8.80183.40±26.172.560.15-1.410.207days169.00±7.21173.60±30.0616.370.00-0.330.751month144.40±15.37144.60±29.365.730.04-0.130.992months159.80±29.15157.60±12.623.510.100.160.88

表4 術(shù)后1個月和2個月兔眼后囊膜混濁情況

Table 4 Posterior capsular opacification of rabbit eyes at postoperative 1 month and 2 months

Group1month2monthsPosteriorcapsularopacification01month2months11month2months21month2monthsP1month2monthsModel1052081040.0050.002Treat-ment105941100<0.01<0.01

2.2 晶狀體病理組織學改變 對照組晶狀體前囊下上皮細胞核圓，赤道部為單層細胞，后囊膜無細胞。模型組術(shù)后1 d、3 d，晶狀體赤道部上皮細胞多層化，后囊可見移行的細胞；術(shù)后7 d，赤道部復層上皮細胞形成向后囊擴展的細胞集落，后囊膜可見成簇的上皮細胞；術(shù)后1個月，前后囊黏附部位有紡錘形細胞增殖，在此細胞與上皮細胞間可見不均勻的與晶狀體囊同樣著色的膜樣組織；術(shù)后2個月，后囊出現(xiàn)梭形纖維細胞及纖維組織(圖1-圖2)。治療組術(shù)后1 d、3 d晶狀體前囊下及赤道部均為單層上皮細胞，殘留細胞明顯變性，細胞間無明顯聯(lián)系，胞膜不完整，后囊膜無細胞；術(shù)后7 d，赤道部上皮細胞 2～3層，后囊膜未見移行的細胞；術(shù)后1個月，晶狀體赤道部上皮細胞多層化，后囊膜可見少量移行的細胞，但明顯較對照組少；術(shù)后2個月，赤道部上皮細胞多層化，后囊膜可見少量移行的細胞，未見梭形纖維細胞及纖維組織(圖3-圖4)。

2.3 晶狀體中BrdU的表達 光學顯微鏡下，細胞核呈黃色或棕黃色者為BrdU的陽性表達。對照組赤道部及前囊下有少量BrdU表達。模型組術(shù)后1 d、3 d，赤道部及前囊下晶狀體上皮細胞BrdU表達明顯增強且達峰值，鏡下可見大量棕黃色細胞核，后囊可見少量BrdU表達；術(shù)后7 d，后囊可見大量BrdU表達，赤道部及前囊下仍有BrdU表達，細胞核顏色深淺不一，且較前減少；術(shù)后1個月、2個月，BrdU僅在赤道部與前后囊黏附部位有少量表達，2個月時后囊已纖維化(圖5-圖6)。治療組術(shù)后1 d、3 d，赤道部及前囊下部可見棕黃色細胞核，但較模型組少，后囊未見BrdU陽性表達；術(shù)后7 d，赤道部及前囊下仍可見棕黃色細胞核，后囊未見BrdU陽性表達；術(shù)后1個月、2個月，赤道部及前囊下棕黃色細胞核較前減少，后囊可見少量BrdU表達(圖7-圖8)。3組各時間點BrdU表達差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01，見表5-表6)。術(shù)后1 d、3 d、7 d模型組與對照組及治療組赤道部及前囊下LI值比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，對照組與治療組比較差異無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；術(shù)后1個月、2個月各組間赤道部及前囊下LI值兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。

Figure 1 Posterior capsule of rabbit in model group at postoperative 7 days(HE，×200).Figure 2 Posterior capsule of rabbit in model group at postoperative 2 months(HE，×400).Figure 3 Posterior capsule of rabbit in treatment group at postoperative 7 days(HE，×200).Figure 4 Posterior capsule of rabbit of treatment group at postoperative 2 months(HE，×400) 圖1 術(shù)后7 d模型組晶狀體后囊(HE，×200)。圖2 術(shù)后2個月模型組晶狀體后囊(HE，×400)。圖3 術(shù)后7 d治療組晶狀體后囊(HE，×200)。圖4 術(shù)后2個月治療組晶狀體后囊(HE，×400)

Figure 5 Expression of BrdU in posterior capsule of model group at postoperative 7 days(Immunohistochemical staining，×400).Figure 6 Expression of BrdU in sticking position between anterior capsule and posterior capsule in model group at postoperative 2 months(Immunohistochemical staining，×200).Figure 7 Expression of BrdU in posterior capsule of treatment group at postoperative 7 dayS(Immunohistochemical staining，×400).Figure 8 Expression of BrdU in sticking position between anterior capsule and posterior capsule of treatment group at postoperative 2 months(Immunohistochemical staining，×200) 圖5 術(shù)后7 d模型組晶狀體后囊BrdU的表達(免疫組織化學染色，×400)。圖6 術(shù)后2個月模型組晶狀體前囊與后囊黏附部位BrdU的表達(免疫組織化學染色，×200)。圖7 術(shù)后7 d治療組晶狀體后囊BrdU的表達(免疫組織化學染色，×400)。圖8 術(shù)后2個月治療組晶狀體前囊與后囊黏附部位BrdU的表達(免疫組織化學染色，×200)

表5 各組晶狀體前囊下LI值比較

表6 各組間晶狀體赤道部LI比較

3 討論

后發(fā)性白內(nèi)障是晶狀體摘除術(shù)后，以晶狀體上皮細胞為中心的一系列增殖性變化，它是一個逐漸變化的過程，我們利用兔眼模型對后發(fā)性白內(nèi)障的形成過程追蹤觀察，對其病理改變及細胞增殖情況進行研究。

近年來國內(nèi)外學者不斷從手術(shù)技術(shù)的改進及抗增殖藥物的應用等方面預防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，但手術(shù)仍不能完全避免晶狀體上皮細胞的殘留，體外實驗或體內(nèi)應用抗代謝藥物有可能在臨床上預防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，但目前已研究過的藥物均毒性較大或價格較貴，不適合在臨床應用。本研究中將一種新藥AG490注入晶狀體超聲乳化術(shù)后兔眼的囊袋內(nèi)，觀察此藥對兔眼后囊膜混濁形成的影響，并觀察該藥對角膜、結(jié)膜、前房及眼內(nèi)的毒性作用。

3.1 后發(fā)性白內(nèi)障兔眼晶狀體BrdU的表達 BrdU是一種非放射性標記物，且敏感性高，目前已用于許多領(lǐng)域。本實驗采用陽性細胞核計數(shù)的方法來反映晶狀體上皮細胞增殖情況。我們在實驗中觀察到，對照組有少許晶狀體上皮細胞BrdU陽性表達。模型組術(shù)后1 d及3 d赤道及前囊下晶狀體上皮細胞BrdU表達明顯增強且達峰值，與對照組相比差異顯著(P<0.05)，說明此時殘留的晶狀體上皮細胞已大量進入增殖期。此后BrdU表達逐漸減弱，術(shù)后7 d，赤道部復層細胞中仍有BrdU陽性表達，上皮細胞分化為晶狀體纖維后BrdU陽性表達消失。術(shù)后1～2個月，赤道部及前囊下部晶狀體上皮細胞的LI值進一步下降，2個月后后囊纖維化。各時期晶狀體前囊下細胞LI值始終小于赤道部，證明赤道部細胞的增殖能力明顯強于前囊下部，這與生理狀態(tài)相一致，也說明晶狀體摘除術(shù)后，赤道部晶狀體上皮細胞增殖起主導作用。

3.2 AG490對后發(fā)性白內(nèi)障的延緩作用及其毒性 預防后發(fā)性白內(nèi)障的理想藥物應具備以下3個條件[8-9]：能夠有效抵制晶狀體上皮細胞增生；該藥物對眼內(nèi)組織不會產(chǎn)生明顯的毒副作用；臨床用藥方便、安全易行、價格不能太高。

AG490是酪氨酸激酶抑制劑，可以通過阻斷JAK激酶激活，從而阻斷JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導，抑制增殖。Ebong等[10]研究發(fā)現(xiàn)：JAK/STAT3途徑被胰島素樣生長因子1和血小板衍性生長因子激活后stat3磷酸化成磷酸化stat3，可導致晶狀體上皮細胞的增殖，過量的stat3被激活可導致白內(nèi)障的發(fā)生。AG490可以使stat3信號轉(zhuǎn)導通路成員活性與表達下降，進而抑制stat3通路活化。在本實驗中，我們通過免疫組織化學染色觀察到用藥眼比未用藥眼BrdU表達明顯減弱，說明用藥眼晶狀體上皮細胞增殖較未用藥眼少，因此，我們可以認為AG490通過阻斷JAK/STAT途徑的信號轉(zhuǎn)導抑制晶狀體上皮細胞的增殖，從而能夠預防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生。

目前國內(nèi)外尚無關(guān)于AG490毒性方面的報道，因此我們重點觀察了此藥對兔眼是否有毒性作用。臨床觀察表明AG490用于兔眼內(nèi)術(shù)后反應輕。觀察視覺電生理的變化是評價眼部藥物毒性的重要指標，因此我們對正常眼、術(shù)后未用AG490眼與用AG490眼分別進行了暗視ERG檢查，結(jié)果顯示手術(shù)前后b波的變化不明顯，用藥與未用藥眼b波差異也無顯著性?？梢哉J為AG490對兔眼術(shù)后2個月內(nèi)的ERG無明顯影響，是否有一過性的改變需進一步研究。

綜上所述，晶狀體超聲乳化術(shù)后晶狀體上皮細胞增殖可引起后發(fā)性白內(nèi)障，我們可以通過BrdU表達情況觀察后發(fā)性白內(nèi)障嚴重程度。AG490能夠抑制晶狀體上皮細胞增殖，從而延緩后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，且2個月內(nèi)無毒副作用。目前此藥尚處于動物實驗階段，對此藥及其緩釋劑的進一步研究對后發(fā)性白內(nèi)障及其他臨床學科疾病的防治均有十分重要的意義。

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date：Feb 18，2014

Experimental study on prevention of after-cataract by AG490

GUO Ying，HAN Yao，WEI Shu-Jin，F(xiàn)ENG Jing-Jing

after-cataract；lens epithelial cell；BrdU；AG490；rabbit

Objective To make the model of after-cataract by phacoemulsification，and observe the effects of AG490 on the eyes of rabbits in different time after operation and the toxicity of the drug.Methods Thirty-five big healthy white New Zealand rabbits(70 eyes) were randomly divided into three groups：(1) Normal control group：BrdU(0.02 mL) was injected into the anterior chamber；(2) Model group：They were disposed by phacoemulsification.The mixture of BrdU(0.02 mL)，sodium hyaluronate(0.05 mL) and normal saline(0.10 mL) were injected into the anterior chamber；(3) Treatment group：They were treated with phacoemulsification.The blend of BrdU(0.2 mL)，Sodium Hyaluronate(0.05 mL) and AG490(0.10 mL) were injected into the anterior chamber.The rabbit eyes of 3 groups were examined by slit-lamp microscope，ERG and pathohistology at 1 day，3 days，7 days，1 month and 2 months after operation.And the expression of BrdU on the lens capsule was detected.Results No remarkable difference was found between model group and treatment group in corneal hydrops，conjunctival congestion，inflammatory reaction of anterior chamber and ERG examination(allP>0.05).The incidence of posterior capsular opacity in treatment group was lower than that in model group(P<0.01).LEC in ambitus and posterior capsule of treatment group was much less than that of model group at different time after operation.Significant differences of the expression of BrdU were found among the three groups at different time after operation(allP<0.01).There were statistical differences in LI value in ambitus and posterior capsule at postoperative 1 day，3 days and 7 days between model group and normal control group(allP<0.05)，no difference was found between treatment group and normal control group(allP>0.05)，and statistical differences were found postoperative 1 month and 2 months between each two groups(allP<0.05).Conclusion AG490 can delay the formation of after-cataract through inhibiting proliferation of LEC effectively under the present experiment condition.No obvious poisonous and side effect of AG490 is found on the rabbit eyes at different time within 2 months.

郭瑩，韓瑤，魏樹瑾，馮晶晶.AG490防治后發(fā)性白內(nèi)障的實驗研究[J].眼科新進展，2014，34(11)：1025-1029.

10.13389/j.cnki.rao.2014.0284

郭瑩，女，1979年10月出生，河北東光人，碩士，主治醫(yī)師。聯(lián)系電話：0335-5908207(O)；E-mail：18603385691@wo.com.cn

About GUO Ying：Female，born in October，1979.Master degree.Tel：+86-335-5908207(O)；E-mail：18603385691@wo.com.cn

2014-02-18

066000 河北省秦皇島市，秦皇島市第一醫(yī)院眼科(郭瑩)；050000 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院眼科(韓瑤)；300100 天津市，天津市南開醫(yī)院眼科(魏樹瑾)；100000 北京市，北京市海淀區(qū)婦幼醫(yī)院眼科(馮晶晶)

韓瑤，E-mail：hanyao988@126.com

修回日期：2014-06-15

本文編輯：付中靜

[Rec Adv Ophthalmol，2014，34(11)：1025-1029]