李 欣， 朱 瑾， 耿 晶， 楊淑梅， 李新霞

(新疆醫(yī)科大學1藥學院， 2第五附屬醫(yī)院藥劑科， 烏魯木齊 830011)

藥物從固體劑型中釋放可涉及3個主要步驟：崩解、溶解并最終溶解[1]。以上3個過程同時發(fā)生，且對劑型有很強的依賴性，使溶解速度最終決定了藥物的釋放和它的吸收[2-3]。因此，體外溶出研究是確保固體形式制劑的質量控制和工藝優(yōu)化的重要手段。頭孢氨芐為第一代口服頭孢類抗生素，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌作用，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低、過敏反應少等優(yōu)點，臨床應用廣泛[4-5]?！吨袊幍洹?010年版[6]收載了頭孢氨芐的干混懸劑、片劑、膠囊和顆粒7個劑型，其中對片劑和膠囊的體外溶出度檢查進行了規(guī)定：照溶出度測定法第一法，限度為標示量的80%，應符合規(guī)定。頭孢氨芐片的國內生產廠家眾多，但臨床反映效果不一，影響其臨床療效的主要原因在于頭孢氨芐片溶出行為的差異。

溶出曲線的測試已成為評價固體制劑內在品質的一種科學手段與方法[7]。光纖化學傳感器(fiber optic chemical sensors，F(xiàn)OCS)用于體外溶出曲線的檢測是光纖、光譜和計算機技術結合形成的新技術，現(xiàn)已被廣泛應用[8-10]。本研究旨在建立應用該儀器基礎上研發(fā)的FOCS-601型光纖藥物溶出度實時測定儀原位監(jiān)測頭孢氨芐片溶出過程的方法。

1 儀器與試劑

FODT-601型光纖藥物溶出度實時測定儀(新疆醫(yī)科大學-新疆富科思生物技術公司聯(lián)合研制)，真空脫氣儀(ZKT-18，天大天發(fā)科技有限公司)，紫外可見分光光度計(UV-2550，日本島津公司)，頭孢氨芐對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號：130408-200710，純度94.4%)。試藥：頭孢氨芐片(廠家：北京京豐制藥有限公司，規(guī)格：250 mg，批號：120310)。

2 方法與結果

2.1檢測波長及光程的選擇根據2010年版《中國藥典》，采用脫氣蒸餾水作為溶出介質，以脫氣蒸餾水為空白，掃描約25 μg/mL的對照品及完全釋放的待測頭孢氨芐片供試品的紫外吸收光譜(圖1)。對照品溶液在262 nm處有最大吸收，且在550 nm處無吸收；供試品溶液同樣在262 nm處有最大吸收，在300～600 nm處沒有特征吸收，為1條與X軸平行的直線。溶出度測試條件符合2010年版《中國藥典》二部規(guī)定，因此選擇262 nm作為測定波長，選擇550 nm作為參比波長，參比波長可以消除溶液中不溶賦形劑顆粒的干擾。選擇1 mm探頭，使溶液的吸光度在0.8～1.2范圍內。

2.2線性與范圍精密稱取頭孢氨芐對照品194.4 mg于25 mL容量瓶中，加水溶解，定容至刻度，搖勻即得濃度為7 776 μg/mL的頭孢氨芐儲備液。分別精密量取0.7、1.4、2.1、2.9、3.6、4.3 mL儲備液于100 mL容量瓶中，加水稀釋定容至刻度，搖勻，得系列濃度分別為55.6、111.1、166.8、222.2、277.8、333.4 μg/mL的對照品溶液(相對百分溶出率分別為20%、40%、60%、80%、100%、120%)。

將該系列標準溶液分別加入1～6 號10 mL測量管中，于37℃預熱后將6個光纖探頭同時浸入標準溶液中，掃描系列標準溶液得到紫外吸收光譜。選擇測定波長為262 nm， 參比波長為550 nm；探頭間距1.0 mm。儀器采集得到在各通道測定各組溶液的吸光度，以吸光度(A)為橫坐標，相對百分溶出率(C %)為縱坐標進行線性回歸，得到6條標準曲線，由表1可知，頭孢氨芐在百分溶出度為20%～120%范圍內呈良好的線性關系。

表1 各通道探頭回歸方程

2.3日內、日間精密度試驗分別取相對溶出率為40%、80%和120%的標準溶液在光纖藥物溶出儀的6個通道進行精密度考察，結果顯示其日內精密度與日間精密度RSD分別為1.87%和0.85%，見表2。

表2 日內及日間精密度試驗結果

2.4回收率試驗取濃度約為250 μg/mL(溶出百分率90%)頭孢氨芐本底溶液10 mL共12份于50 mL量瓶中，分為4組，分別加入對照品溶液0、10、20、30 mL，用脫氣蒸餾水稀釋至刻度，進行測定，計算回收率。結果平均回收率為100.03%，RSD為3.91%，見表3。

表3 回收率試驗結果

2.5樣品測定根據2010年版《中國藥典》規(guī)定的頭孢氨芐片溶出度的測定條件，采用轉籃法，100 r/min，以脫氣蒸餾水900 mL為溶出介質進行試驗，溫度 37℃，測定時間為連續(xù)45 min。取6片依法測定，由光纖藥物溶出儀原位過程監(jiān)測得到溶出曲線(圖 2)，藥物于2～3 nim開始釋放，在38 min左右達到平臺。同時，于45 min按照藥典方法取樣，以紫外-可見分光光度法(2010年版《中國藥典》附錄IV A)測定頭孢氨芐片的吸光度，計算各溶出杯中頭孢氨芐片的累計溶出率，結果與光纖傳感過程分析結果無明顯差異，見表4。

表4 FODT法與紫外-可見分光光度法結果比較

3 討論

利用光纖溶出儀測定頭孢氨芐片溶出度實驗精密度較高，數據可靠，具有重要的實際應用價值，本研究建立的方法可對膠囊、緩釋等多種劑型的頭孢氨芐藥品的溶出行為進行過程分析。

《中國藥典》只采用一點法控制藥品質量，無法對藥物溶出的全過程進行評價。對于前期崩解且溶出較快的片劑，有可能會導致體內的血藥濃度突增，超出安全濃度，引起不良反應。此外，遲釋程度的不同，決定了藥物的起效時間，對于抗生素類藥物，如果藥物釋放迅速，血藥濃度很快達到峰值，治療作用快；若釋放緩慢，除起效慢、治療效果較差外，還容易產生耐藥性。因此，對于這些片劑來說，僅僅按照藥典規(guī)定來判斷其質量是否合格顯然是不全面的，而應該在確定了參比制劑和實時在線全程測定的基礎上對以下3個指標進行分析：(1) 溶出曲線的相似性比較及其與參比制劑的溶出曲線比對；(2) 藥物制劑溶出速度的指標；(3) 藥物制劑溶出程度的指標。光纖傳感溶出儀測定固體制劑的溶出度優(yōu)勢明顯，適合制劑工藝和質量標準研究，考察制劑處方溶出曲線的不同，進而優(yōu)化處方工藝，達到更好地控制藥物質量的目的。

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