金紹禮　王怡

[摘要] 目的 探討噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能影響。 方法 選擇TZDs的代表藥物吡格列酮（PIO），對(duì)我院2010年7月～2012年6月收治的2型糖尿病患者用PIO進(jìn)行治療，治療前后測(cè)定空腹血糖（FPG）、2hPG、空腹胰島素（FIns） 、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血管細(xì)胞黏附分子（sVCAM-1）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、炎癥因子C反應(yīng)蛋白（CRP）、纖溶酶原激活物抑制物-l（PAI-1）、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子（TNFα）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（EDVD）水平的改變。 結(jié)果 治療后EDVD明顯改善，sVCAM-1、血糖、FIns、HbA1c、HOMA-IR、PAI-1、CRP及TNFα水平顯著降低，脂聯(lián)素顯著升高（P <0.05），血脂情況得到明顯改善。 結(jié)論 PIO可明顯改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，TZDs對(duì)2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有很好的預(yù)防作用，為臨床應(yīng)用TZDs治療糖尿病及其并發(fā)癥提供臨床基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 噻唑烷二酮類(lèi)藥物；2型糖尿病；血管內(nèi)皮功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）13-0045-03

糖尿病是一種代謝性疾病，特征為由于胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷而引起血漿葡萄糖水平升高，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌缺陷是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。其并發(fā)癥應(yīng)引起糖尿病患者重視，其中80%老年糖尿病患病死于心血管合并癥。噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）是胰島素增敏劑，其作用方式為通過(guò)增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用得到提高，達(dá)到降低血糖的作用，同時(shí)還可降低血壓，對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用[1，2]。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）是核激素受體蛋白超家族成員[3]。TZDs是一類(lèi)PPAR-γ激動(dòng)劑，能顯著改善胰島素抵抗以及相關(guān)代謝紊亂。目前認(rèn)為其主要作用機(jī)制可能是通過(guò)高選擇性地激活PPAR-γ，調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因，改善機(jī)體的胰島素敏感性[4，5]。本研究選擇我院收治的2型糖尿病患者50例，檢測(cè)PIO治療前后患者的各項(xiàng)指標(biāo)，為T(mén)ZDs對(duì)2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能影響提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2010年7月～2012年6月收治的2型糖尿病患者50例，男27例，女23例，年齡52～76歲，平均 （62.72±11.22）歲。均符合WHO制定關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或餐后2hPG≥11.1mmol/L。同時(shí)均為初診患者。在3個(gè)月以上嚴(yán)格飲食及運(yùn)動(dòng)治療之后，仍FPG在（8～11）mmol/L，或2hPG≥11.1mmol/L者。其中出現(xiàn)顏面水腫3例，頭痛1例，肝酶輕度升高2例，但均可繼續(xù)用藥治療。既往無(wú)腦、心、肝、腎、胃腸道等重要臟器病變，肝腎功能正常，未接受過(guò)降糖、降脂、降壓治療，無(wú)急慢性并發(fā)癥。

1.2 治療方法

受試前飲食及運(yùn)動(dòng)治療保持，在其基礎(chǔ)上加用TZDs的代表藥物吡格列酮30mg/d，用藥療程為4個(gè)月。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，分別測(cè)定體重（kg）、身高（m）；FPG、2hPG、FIns、TC、TG、HDL-C、LDL-C、sVCAM-1、HbA1c、CRP、PAI-1、脂聯(lián)素、TNFα；體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）；HOMA-IR是以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島素抵抗水平的指標(biāo)，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能（EDVD）檢測(cè)。彩色多普勒超聲測(cè)量基礎(chǔ)狀態(tài)、反應(yīng)性充血、恢復(fù)基礎(chǔ)狀態(tài)和含服0.5mg硝酸甘油3rnin及5min后肱動(dòng)脈的舒張末期內(nèi)徑。計(jì)算反應(yīng)性充血介導(dǎo)的血管舒張幅度（FMD）和含服硝酸甘油后的血管舒張幅度（NID）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)， P<0.05為具有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后FMD、NID、sVCAM-1的變化情況

同治療前相比，PIO治療后FMD顯著升高，sVCAM-1顯著下降（P <0.05），治療前后的NID相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05） 。見(jiàn)表1。

表1 PIO治療前后FMD、NID、sVCAM-1的比較（x±s，n=50）

注：同治療前比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05 ）

2.2治療前后BMI、血糖值、胰島素、HOMA-IR、HbA1c水平的的變化情況

治療前后BMI值相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后FPG、2hPG、FIns、HOMA-IR及HbA1c均較治療前顯著下降（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 PIO治療前后BMI、血糖值、胰島素、HOMA-IR、HbA1c水平的比較（x±s，n=50）

注：同治療前比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*P <0.05）

2.3 治療前后血脂水平的比較

同治療前相比，治療后TG顯著降低（P<0.05），TC水平無(wú)明顯變化（P>0.05），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LDL-C水平呈下降趨勢(shì)，但無(wú)顯著性差異（P>0.05），HDL-C水平顯著增高（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 PIO治療前后血脂水平的比較（x±s，mmol/L，n=50）

2.4 治療前后血清炎癥因子的變化情況

治療后PAI-l、CRP、TNF-α水平顯著降低，脂聯(lián)素水平顯著升高（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 PIO治療前后血清炎癥因子的比較（x±s，n=50）

3討論

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者壽命縮短的主要原因，空腹血糖受損和糖尿病都可升高心血管風(fēng)險(xiǎn)，血管內(nèi)皮功能的受損導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能存在不同程度的障礙，是心血管事件的危險(xiǎn)因素[6，7]。PPAR-γ能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，抑制多種致炎因子產(chǎn)生，降低損傷，從而達(dá)到血管保護(hù)的作用。還可調(diào)節(jié)糖代謝及脂質(zhì)代謝，來(lái)維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)定。PPAR-γ配體的抗血管損傷作用，可能通過(guò)降低在血管壁聚積的巨噬細(xì)胞或減少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）實(shí)現(xiàn)。有研究顯示，通過(guò)測(cè)定臂動(dòng)脈或?qū)π⊙茼槕?yīng)性分析，PPAR-γ激動(dòng)劑均能改善人的血管內(nèi)皮功能。TZDs是通過(guò)激活PPAR-γ產(chǎn)生一系列的有益效應(yīng)，包括降低血糖、血壓、血脂，減少β細(xì)胞死亡，促進(jìn)β細(xì)胞增生，改善胰島細(xì)胞功能等[8，9]。本研究測(cè)定PIO治療后，患者EDVD顯著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂[10，11]。

CRP與胰島素抵抗（IR）呈正相關(guān)，用于反映炎癥狀態(tài)，是臨床常用指標(biāo)之一。炎癥本身可引起胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，從而導(dǎo)致IR；炎性狀態(tài)下，脂肪組織分泌細(xì)胞因子增多，降低胰島素敏感性，CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。脂聯(lián)素由成熟脂肪組織分泌，脂聯(lián)素的下降可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，并可能參與拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。炎性標(biāo)志物和內(nèi)皮功能紊亂對(duì)于糖尿病患者并發(fā)心血管疾病有著重要意義。血漿中PAI-1活性升高及由其所導(dǎo)致的纖溶活性降低是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、腦血栓、靜脈栓塞等血管閉塞性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究測(cè)定的PIO治療前后血清炎癥因子均得到顯著地改善，說(shuō)明TZDs不僅能顯著降低血糖、血脂，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)PAI-1、CRP等炎癥因子進(jìn)一步改善胰島素抵抗。TZDs可通過(guò)調(diào)節(jié)TNFα水平減少動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，減輕內(nèi)皮損傷，還能夠減輕氧化應(yīng)激，使HbA1c降低、內(nèi)皮細(xì)胞sVCAM-1表達(dá)減少，改善血管內(nèi)皮功能。TZDs可增加脂聯(lián)素的表達(dá)及其在血漿中的濃度，從而達(dá)到降血糖、抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并調(diào)節(jié)血脂，有效防止糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，TZDs是一類(lèi)有著廣泛應(yīng)用前景的抗高血糖藥物，針對(duì)2型糖尿病的病理生理機(jī)制，減輕胰島素抵抗，并保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減輕和延緩糖尿病的進(jìn)程[14，15]。同時(shí)TZDs還具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生有著重要意義[16-18]，本研究為臨床上更廣泛地應(yīng)用TZDs治療2型糖尿病提供了應(yīng)用依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 武文. 羅格列酮治療2型糖尿病伴原發(fā)性高血壓療效觀(guān)察[J]. 蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，36（9）：994-996.

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（收稿日期：2013-11-20）

治療后PAI-l、CRP、TNF-α水平顯著降低，脂聯(lián)素水平顯著升高（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 PIO治療前后血清炎癥因子的比較（x±s，n=50）

3討論

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者壽命縮短的主要原因，空腹血糖受損和糖尿病都可升高心血管風(fēng)險(xiǎn)，血管內(nèi)皮功能的受損導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能存在不同程度的障礙，是心血管事件的危險(xiǎn)因素[6，7]。PPAR-γ能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，抑制多種致炎因子產(chǎn)生，降低損傷，從而達(dá)到血管保護(hù)的作用。還可調(diào)節(jié)糖代謝及脂質(zhì)代謝，來(lái)維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)定。PPAR-γ配體的抗血管損傷作用，可能通過(guò)降低在血管壁聚積的巨噬細(xì)胞或減少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）實(shí)現(xiàn)。有研究顯示，通過(guò)測(cè)定臂動(dòng)脈或?qū)π⊙茼槕?yīng)性分析，PPAR-γ激動(dòng)劑均能改善人的血管內(nèi)皮功能。TZDs是通過(guò)激活PPAR-γ產(chǎn)生一系列的有益效應(yīng)，包括降低血糖、血壓、血脂，減少β細(xì)胞死亡，促進(jìn)β細(xì)胞增生，改善胰島細(xì)胞功能等[8，9]。本研究測(cè)定PIO治療后，患者EDVD顯著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂[10，11]。

CRP與胰島素抵抗（IR）呈正相關(guān)，用于反映炎癥狀態(tài)，是臨床常用指標(biāo)之一。炎癥本身可引起胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，從而導(dǎo)致IR；炎性狀態(tài)下，脂肪組織分泌細(xì)胞因子增多，降低胰島素敏感性，CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。脂聯(lián)素由成熟脂肪組織分泌，脂聯(lián)素的下降可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，并可能參與拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。炎性標(biāo)志物和內(nèi)皮功能紊亂對(duì)于糖尿病患者并發(fā)心血管疾病有著重要意義。血漿中PAI-1活性升高及由其所導(dǎo)致的纖溶活性降低是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、腦血栓、靜脈栓塞等血管閉塞性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究測(cè)定的PIO治療前后血清炎癥因子均得到顯著地改善，說(shuō)明TZDs不僅能顯著降低血糖、血脂，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)PAI-1、CRP等炎癥因子進(jìn)一步改善胰島素抵抗。TZDs可通過(guò)調(diào)節(jié)TNFα水平減少動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，減輕內(nèi)皮損傷，還能夠減輕氧化應(yīng)激，使HbA1c降低、內(nèi)皮細(xì)胞sVCAM-1表達(dá)減少，改善血管內(nèi)皮功能。TZDs可增加脂聯(lián)素的表達(dá)及其在血漿中的濃度，從而達(dá)到降血糖、抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并調(diào)節(jié)血脂，有效防止糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，TZDs是一類(lèi)有著廣泛應(yīng)用前景的抗高血糖藥物，針對(duì)2型糖尿病的病理生理機(jī)制，減輕胰島素抵抗，并保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減輕和延緩糖尿病的進(jìn)程[14，15]。同時(shí)TZDs還具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生有著重要意義[16-18]，本研究為臨床上更廣泛地應(yīng)用TZDs治療2型糖尿病提供了應(yīng)用依據(jù)。

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[11] 陳麗，黃起壬. 噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)2型糖尿病血管內(nèi)皮功能影響的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2012，13（11）：130-133.

[12] 耿厚法，繆珩. 噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用[J]. 國(guó)外醫(yī)學(xué)（內(nèi)科學(xué)分冊(cè)），2005，32（4）：168-171.

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（收稿日期：2013-11-20）

治療后PAI-l、CRP、TNF-α水平顯著降低，脂聯(lián)素水平顯著升高（P<0.05），見(jiàn)表4。

表4 PIO治療前后血清炎癥因子的比較（x±s，n=50）

3討論

心血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者壽命縮短的主要原因，空腹血糖受損和糖尿病都可升高心血管風(fēng)險(xiǎn)，血管內(nèi)皮功能的受損導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能存在不同程度的障礙，是心血管事件的危險(xiǎn)因素[6，7]。PPAR-γ能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移，抑制多種致炎因子產(chǎn)生，降低損傷，從而達(dá)到血管保護(hù)的作用。還可調(diào)節(jié)糖代謝及脂質(zhì)代謝，來(lái)維持機(jī)體的內(nèi)穩(wěn)定。PPAR-γ配體的抗血管損傷作用，可能通過(guò)降低在血管壁聚積的巨噬細(xì)胞或減少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）實(shí)現(xiàn)。有研究顯示，通過(guò)測(cè)定臂動(dòng)脈或?qū)π⊙茼槕?yīng)性分析，PPAR-γ激動(dòng)劑均能改善人的血管內(nèi)皮功能。TZDs是通過(guò)激活PPAR-γ產(chǎn)生一系列的有益效應(yīng)，包括降低血糖、血壓、血脂，減少β細(xì)胞死亡，促進(jìn)β細(xì)胞增生，改善胰島細(xì)胞功能等[8，9]。本研究測(cè)定PIO治療后，患者EDVD顯著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂[10，11]。

CRP與胰島素抵抗（IR）呈正相關(guān)，用于反映炎癥狀態(tài)，是臨床常用指標(biāo)之一。炎癥本身可引起胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，從而導(dǎo)致IR；炎性狀態(tài)下，脂肪組織分泌細(xì)胞因子增多，降低胰島素敏感性，CRP直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生[8]。脂聯(lián)素由成熟脂肪組織分泌，脂聯(lián)素的下降可能與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，并可能參與拮抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12]。炎性標(biāo)志物和內(nèi)皮功能紊亂對(duì)于糖尿病患者并發(fā)心血管疾病有著重要意義。血漿中PAI-1活性升高及由其所導(dǎo)致的纖溶活性降低是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、腦血栓、靜脈栓塞等血管閉塞性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。本研究測(cè)定的PIO治療前后血清炎癥因子均得到顯著地改善，說(shuō)明TZDs不僅能顯著降低血糖、血脂，同時(shí)通過(guò)調(diào)節(jié)PAI-1、CRP等炎癥因子進(jìn)一步改善胰島素抵抗。TZDs可通過(guò)調(diào)節(jié)TNFα水平減少動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，減輕內(nèi)皮損傷，還能夠減輕氧化應(yīng)激，使HbA1c降低、內(nèi)皮細(xì)胞sVCAM-1表達(dá)減少，改善血管內(nèi)皮功能。TZDs可增加脂聯(lián)素的表達(dá)及其在血漿中的濃度，從而達(dá)到降血糖、抵抗動(dòng)脈粥樣硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并調(diào)節(jié)血脂，有效防止糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，TZDs是一類(lèi)有著廣泛應(yīng)用前景的抗高血糖藥物，針對(duì)2型糖尿病的病理生理機(jī)制，減輕胰島素抵抗，并保護(hù)胰島細(xì)胞功能，減輕和延緩糖尿病的進(jìn)程[14，15]。同時(shí)TZDs還具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生有著重要意義[16-18]，本研究為臨床上更廣泛地應(yīng)用TZDs治療2型糖尿病提供了應(yīng)用依據(jù)。

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