苗 真，甘思林，邢海洲，劉延方，謝新生，程遠(yuǎn)東，孫 玲，萬鼎銘，孫 慧

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州450052）

酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床觀察

苗 真，甘思林，邢海洲，劉延方，謝新生，程遠(yuǎn)東，孫 玲，萬鼎銘，孫 慧

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，河南鄭州450052）

目的觀察酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療治療Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的療效及毒副反應(yīng)。方法回顧性分析41例成人初治Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療資料，比較觀察應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療方案的聯(lián)合組（21例）及單純應(yīng)用化療方案的單純化療組（20例）的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、中位生存期、生存率、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、出血率、感染率等指標(biāo)。結(jié)果聯(lián)合組和單純化療組的誘導(dǎo)緩解率分別為85.7%和55.0%（P=0.030）；平均緩解時(shí)間分別為10.3個(gè)月和6.5個(gè)月（P=0.020）；聯(lián)合組和單純化療組的中位生存期分別為12.0個(gè)月和10.0個(gè)月，累積半年生存率分別為95.2%和75.0%，1 a生存率分別47.6%和20.0%（P=0.009）。2組均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，2組化療后中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.196）；2組繼發(fā)出血率52.4%和45.0%（P=0.880）、感染率61.9%和55.0%（P= 0.650）等非血液學(xué)毒性發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療能夠更好地緩解Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者病情，延長(zhǎng)患者生存期，且毒副反應(yīng)未見明顯增加。

Ph染色體；急性淋巴細(xì)胞白血??；酪氨酸激酶抑制劑

Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病在成人急性淋巴細(xì)胞白血病中的發(fā)生率可達(dá)20%～30%，預(yù)后不良，其緩解率低，緩解期與生存期明顯短于Ph陰性急性淋巴細(xì)胞白血病。酪氨酸激酶抑制劑主要通過阻斷BCR/ ABL融合基因和干細(xì)胞因子受體的磷酸化過程，阻止Ph陽性白血病細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡而發(fā)揮治療作用，本研究通過對(duì)酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療與單純化療療效和毒副反應(yīng)比較，為Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病治療提供臨床依據(jù)與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組我院2011年2月至2013年2月收治的Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)用酪氨酸酶抑制劑（包括伊馬替尼17例、達(dá)沙替尼2例、尼洛替尼2例）聯(lián)合化療方案者21例，男9例，女12例，中位年齡40（20～69）歲；同期單一化療方案者20例，男9例，女11例，中位年齡40（18～65）歲。細(xì)胞分子生物學(xué)檢測(cè)：所有Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者經(jīng)RTPCR方法檢測(cè) BCR/ABL融合基因（p190、p210）或FISH檢查。遺傳學(xué)檢查：采用直接法或培養(yǎng)法制備骨髓染色體標(biāo)本，采用R顯帶技術(shù)進(jìn)行核型分析。診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)參照文獻(xiàn)［1］。

1.2 治療方法聯(lián)合組：持續(xù)伊馬替尼400～600 mg·d-1、達(dá)沙替尼100～140 mg·d-1或尼洛替尼800 mg·d-1，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)VDCP方案誘導(dǎo)治療，緩解后聯(lián)合VDCP、MEA、TA、CAT及大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷方案、Hyper-CVAD交替鞏固強(qiáng)化治療。部分患者治療過程出現(xiàn)不能耐受或嚴(yán)重骨髓抑制，間斷應(yīng)用酪氨酸酶抑制劑，例如中性粒細(xì)胞＜0.5×109·L-1，血小板＜20×109·L-1。單純化療組：標(biāo)準(zhǔn)VDCP方案誘導(dǎo)治療，緩解后VDCP、MEA、TA、CAT及大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷、Hyper-CVAD方案交替鞏固強(qiáng)化治療。2組化療期間均予水化及堿化治療，監(jiān)測(cè)血常規(guī)指標(biāo)，出現(xiàn)異常及時(shí)給予輸注紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用及抗感染等對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)比較觀察2組的緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、中位生存期、生存率、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間、出血率、感染率等指標(biāo)。其中緩解率包括誘導(dǎo)緩解率及總緩解率。誘導(dǎo)緩解率指初治誘導(dǎo)化療后達(dá)血液學(xué)完全緩解率，總緩解率指至病例觀察截止時(shí)間患者化療達(dá)血液學(xué)完全緩解率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan-Meier曲線評(píng)估和Log rank檢驗(yàn)、Breslow檢驗(yàn)比較；計(jì)量資料用s表示，比較采用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組和單純化療組的誘導(dǎo)緩解率分別為85.7%和55.0%（P=0.030）；平均緩解時(shí)間分別為10.3個(gè)月和6.5個(gè)月（P=0.020）。聯(lián)合組和單純化療組的中位生存期分別為12.0個(gè)月和10.0個(gè)月，累積半年生存率分別為95.2%和75.0%，1 a生存率分別47.6%和20.0%（P=0.009）。見表1。

2.2 毒副反應(yīng)2組均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，2組化療后中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間分別為10.9 d和9.5 d，比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.196）；2組繼發(fā)出血率52.4%和45.0%（P=0.884）、感染率61.9%和55.0%（P=0.650）等非血液學(xué)毒性發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組治療效果比較

3 討論

酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于主要表達(dá)p210的慢性粒細(xì)胞白血病療效已得到明確認(rèn)可。Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者中有60%～80%是表達(dá)p190，其余的表達(dá)p210。Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病是急性淋巴細(xì)胞白血病中一組預(yù)后不良的特殊群體，常規(guī)化療的緩解率低，緩解時(shí)間和生存期短，長(zhǎng)期生存率低；酪氨酸激酶抑制劑問世前，Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病預(yù)后極差，復(fù)發(fā)率高，3 a生存率不足15%，部分患者對(duì)化療耐藥，達(dá)不到緩解，即使行allo-HSCT其存活的機(jī)會(huì)也只有5%左右［2-3］。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用酪氨酸激酶抑制劑后初治誘導(dǎo)化療緩解率明顯提高，與單純化療組比較，誘導(dǎo)緩解時(shí)間明顯提前。雖然累積總體緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但因緩解時(shí)間提前，聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑組患者腫瘤負(fù)荷減小，相關(guān)并發(fā)癥減少，中位生存期和半年總生存率、1 a總生存率高于單純化療。國(guó)外研究［4-6］有相似發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑在改善患者的長(zhǎng)期生存率方面有效，患者的長(zhǎng)期生存率不低于異基因造血干細(xì)胞移植。Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病存在早復(fù)發(fā)、易復(fù)發(fā)，本研究聯(lián)合治療持續(xù)緩解時(shí)間明顯大于單純化療。

酪氨酸激酶抑制劑可以選擇性抑制C-ABL、BCR/ ABL、C-KIT和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R）。體外研究表明，酪氨酸激酶抑制劑能夠通過誘導(dǎo)凋亡、抑制增生來抑制BCR/ABL陽性細(xì)胞的生長(zhǎng)。我們推測(cè)，Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療，能促使急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的凋亡，延長(zhǎng)持續(xù)緩解時(shí)間。但是，基于其對(duì)C-ABL、PDGF-R基因均有抑制作用，聯(lián)合化療是否會(huì)延長(zhǎng)骨髓抑制期、增加相關(guān)并發(fā)癥尚未證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組均出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，中性粒細(xì)胞缺乏時(shí)間及繼發(fā)出血、感染等發(fā)生率相近，提示酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用并未增加治療相關(guān)毒副反應(yīng)。聯(lián)合組只有1例應(yīng)用達(dá)沙替尼化療后合并嚴(yán)重感染及彌散性血管內(nèi)凝血導(dǎo)致死亡，故把握酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用時(shí)機(jī)、調(diào)整酪氨酸激酶抑制劑用量和及時(shí)對(duì)癥支持治療，可有效避免嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生，而且單純化療組為提高緩解率而加強(qiáng)化療強(qiáng)度，骨髓抑制嚴(yán)重及發(fā)生出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)增高，有研究［7］表明更強(qiáng)烈的化療只能改善誘導(dǎo)緩解率，不能增加長(zhǎng)期緩解率及提高長(zhǎng)期生存率。

酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療的耐受性好，適用人群廣，國(guó)內(nèi)外亦認(rèn)為酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合低強(qiáng)度化療藥物在老年P(guān)h陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者治療中已作為一線誘導(dǎo)化療方案，緩解后治療采用酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療，并根據(jù)微量殘留病監(jiān)測(cè)結(jié)果以及患者的耐受性等來調(diào)整藥物的劑量和療程［8］（本研究因老年病例只有3例，未做統(tǒng)計(jì)分析）。因此，對(duì)于Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病患者，一旦確診，建議應(yīng)盡早聯(lián)用酪氨酸激酶抑制劑實(shí)現(xiàn)完全緩解，然后繼續(xù)聯(lián)用酪氨酸激酶抑制劑作為一線鞏固維持治療。

［1］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.北京：科學(xué)出版社，2007：168-218.

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［4］ Yanada M，Takeuchi J，Sugiura I，et al.High complete remission rate and promising outcome by combination of Imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-Positive acute lymphoblastic leukemia：a phaseⅡstudy by the Japan adult leukemia study group［J］. Journal of Clinical Oncology，2006，24（3）：460-466.

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Clinical Observation of Tyrosine Kinase Inhibitor Combined with Chemotherapy in the Treatment of Ph Positive Acute Lymphatic Leukemia

Miao Zhen，Gan Silin，Xing Haizhou，Liu Yanfang，
Xie Xinsheng，Cheng Yuandong，Sun Ling，Wan Dingming，Sun Hui
（Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo investigate the curative effect and toxicities of tyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of Ph positive acute lymphoblastic leukemia.MethodsThe treatment data of the 41 cases of adult with Ph positive acute lymphoblastic leukemia were analyzed retrospectively.Twenty-one cases were treated by tyrosine kinase inhibitors combined with chemotherapy，twenty cases were treated by the single chemotherapy.The response rate，relieve duration，median survival，survival rate，granulocyte lack time，bleeding rate，infection rate and other indicators were compared between the two groups.ResultsThe induced remission rate was 85.7% in the combination group，and was 55.0%in the pure chemotherapy group（P=0.030）.The average alleviate time were 10.3 months and 6.5 months respectively（P=0.020）.The median survival time were 12.0 months and 10.0 months respectively，the cumulative half year survival rate were 95.2%and 75.0%respectively，and 1-year survival rates were 47.6%and 20.0%respectively（P=0.009）.Bone marrow suppression with gradeⅣwas observed in the two groups，neutrophils lack duration had no statistical difference between the two groups after chemotherapy（P =0.196）.The secondary hemorrhage rate of the two groups were 52.4%and 45.0%respectively（P=0.880），the infection rates were 61.9%and 55.0%respectively（P=0.650）.ConclusionTyrosine kinase inhibitor combined with chemotherapy can significantly improve the response rate of Ph positive acute lymphoblastic leukemia，improve the survival，and the toxicities can be tolerated.

Ph chromosome；acute lymphoblastic leukemia；tyrosine kinase inhibitor

10.3969/j.issn.1673-5412.2014.02.009

R733.7；R730.58

A

1673-5412（2014）02-0119-03

2013-11-27）

苗真（1990-），女，碩士在讀，主要從事血液疾病研究。E-mail：854339812@qq.com

孫慧（1956-），女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事血液疾病研究。E-mail：sunhui371@medmail.com.cn