梁 超 閆治豐 張 磊

阿爾茨海默病(AD)是發(fā)生于老年和老年前期以進行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，是老年癡呆中最常見的類型，占癡呆的50% ～60%［1］。失匹配負(fù)波(MMN)指由于刺激的前后不一致而誘發(fā)的一種負(fù)性事件相關(guān)電位。與P300相比，其無需被試在試驗過程中主動辨認(rèn)偏差刺激，可反映被試對標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動識別過程。有研究顯示，MMN成分起源于大腦額葉和顳葉區(qū)，常被作為一個前注意自動信息加工指標(biāo)［2-3］。由于它的這一試驗?zāi)Ｊ奖苊饬吮辉囀欠衲芘浜蠈嶒炦@一因素，所以近年來被廣泛用于神經(jīng)精神病領(lǐng)域。有研究顯示，AD患者存在明顯認(rèn)知功能的損害［4］，但尚無AD患者前注意自動信息加工異常情況的文獻報道。本研究通過事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)觀察AD患者與健康志愿者MMN指標(biāo)的差異，旨在探討其腦對信息前注意自動加工的差異，以便為AD的臨床早期診斷及早期治療提供生物學(xué)標(biāo)記。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2013年6-12月西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的門診或住院AD患者22例，男12例，女10例，平均(67.9±7.8)歲，平均病程(2.7±1.6)年，平均受教育程度(12.8±4.3)年。均符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言功能障礙和國立卒中研究所-老年期癡呆及相關(guān)疾病學(xué)會可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分10～24分，總體衰退量表(GDS)評分3分，臨床癡呆程度量表(CDR)評分1分，Hachinski缺血指數(shù)＜4分，MRI排除血管性癡呆和其他可導(dǎo)致癡呆的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無嚴(yán)重軀體疾病和煙、酒過量等情況，排除抑郁癥(17項版本漢密爾頓抑郁量表＜17分)。另選與患者生活在相同區(qū)域、同一時期的健康體檢者(對照組)25名，男13名，女12名，平均(68.8±7.3)歲，平均受教育程度(12.9±4.3)年。MMSE評分≥28分，GDS評分1～2分，CDR評分0分。軀體檢查和實驗室檢查結(jié)果均正常，排除神經(jīng)、精神疾病，無嚴(yán)重?zé)?、酒過量等情況。兩組年齡、性別、受教育程度上差異不顯著(P＞0.05)。所有受試者和(或)監(jiān)護人知情同意并簽署同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測驗 采用聽覺言語記憶測試-延遲回憶，連線測試-A，B，數(shù)字廣度測驗分別評估受試者的情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意轉(zhuǎn)換能力。

1.2.2 電生理測定 實驗采用事件相關(guān)電位腦電系統(tǒng)，記錄電極參照國際腦電學(xué)會10/20標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)，記錄電極置于Cz點，雙耳TP9，TP10為參考電極，AFz接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗 ＜5 kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1 Hz，高頻濾波30 Hz［5-6］。分析時程為刺激呈現(xiàn)后600 ms，基線為刺激前200 ms，離線矯正眨眼等偽跡，波幅大于±50 μV者視為偽跡被剔除［7-8］。實驗采用純音"Oddball"誘發(fā)模式［2-5］，標(biāo)準(zhǔn)刺激(頻率為500 Hz)，概率為80%，強度為80 dB，規(guī)律出現(xiàn)。偏差刺激(頻率為2000 Hz)，概率為20%，強度為90 dB，隨機出現(xiàn)，呈現(xiàn)時間50 ms，刺激間隔1.5 s。測試中兩種刺激出現(xiàn)的總數(shù)為200次。被試者只需聽兩種刺激，不要求默記偏差刺激，為MMN測試。

1.2.3 測量指標(biāo) MMN潛伏期和波幅。由偏差刺激所誘發(fā)的ERP減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的ERP，將得到的波形中位于潛伏期100～250 ms范圍內(nèi)的最大負(fù)相波確認(rèn)為MMN。分別測定MMN的峰潛伏期和基線一峰波幅［2-3］。

1.3 統(tǒng)計處理 所有統(tǒng)計均在SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包中進行，獨立樣本t檢驗比較組間年齡、教育程度、神經(jīng)心理學(xué)分、MMN指標(biāo)的差異，χ2檢驗比較組間性別差異，采用多元線性回歸觀察MMN指標(biāo)與神經(jīng)心理量表分的關(guān)系，檢驗水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)數(shù)據(jù)比較 與對照組相比，AD組MMSE分、情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意顯著降低，見表1。

表1 AD組與對照組的人口學(xué)和臨床測量數(shù)據(jù)比較()

表1 AD組與對照組的人口學(xué)和臨床測量數(shù)據(jù)比較()

注:AVMT-DR:聽覺言語記憶測試-延遲回憶;TMTA，B:連線測試-A，B;DST:數(shù)字廣度測驗;與對照組比較，*P ＜0.05，下同

項 目 對照組(n=22)AD組(n=25)t(χ2)P 68.8±7.3 67.9±7.8 1.26 0.321性別(男/女) 12/10 13/12 0.30 0.202教育水平(年) 12.9±4.3 12.8±4.3 0.62 0.405 MMSE分 28.6±2.1 12.6±2.3 9.23 0.000*AVMT-DR 7.7±2.1 2.2±1.7 14.30 0.000*TMT-A(秒) 65.7±16.7 98.3±32.4 6.81 0.000*TMT-B(秒) 175.4±62.5 287.6±124.2 7.20 0.000*DST 12.8±2.2 8.5±2.3 5.11 0.000年齡(歲)*

2.2 兩組MMN潛伏期、波幅的比較 與對照組相比，AD組潛伏期差異無有統(tǒng)計學(xué)意義;波幅顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2兩組MMN電位Cz點潛伏期及波幅比較()

表2兩組MMN電位Cz點潛伏期及波幅比較()

組 別 n 潛伏期(ms) 波幅(μV)AD組 22 148.3±62.6 3.1±1.8*對照組 25 145.6±52.8 8.8±1.9 t 1.26 5.03*

2.3 AD患者異常電生理的行為學(xué)意義 線性回歸顯示，AD患者降低的MMN波幅與注意轉(zhuǎn)換分(DST分)呈顯著正相關(guān)(r=0.63，P＜0.05)，與其它認(rèn)知功能無顯著相關(guān);且對照組中沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)MMN波幅與認(rèn)知功能分相關(guān)。

3 討論

發(fā)生在注意外的非注意新異的感覺信息提取對人類生存是非常重要的，尤其是當(dāng)注意聚焦到別的地方時，非注意新異信息的提取尤其關(guān)鍵。MMN波對刺激偏離反應(yīng)敏感，主要反映大腦皮層對信息的早期注意加工過程，不是有意識的深度加工，無需被試在試驗過程中主動辨認(rèn)靶刺激，所以不要求受試者對靶刺激進行記數(shù)，反映大腦對外界刺激信息的自動加工過程，也即反映了受試者對標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激的自動識別過程［2-3，8］。本研究主要探討了AD患者與健康對照的前注意信息加工的電生理機制差異。

本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，AD患者MMN波幅降低;說明AD患者的前注意自動信息加工機制都存在損害。腦對感覺信息加工的自動化，即腦具有自動加工從各個感覺通路進入信息的能力，MMN在非注意條件下產(chǎn)生，運用相減技術(shù)得到，反映了腦對信息的自動加工［9-10］。國外許多學(xué)者提出了兩種MMN的產(chǎn)生機制:神經(jīng)元耐受性加工機制［11］和基于感覺記憶比較的加工［12］。根據(jù)神經(jīng)元耐受性假設(shè)理論，標(biāo)準(zhǔn)刺激頻繁的出現(xiàn)將提升聽覺皮層神經(jīng)元數(shù)量的耐受性，而新異刺激將維持其低水平的耐受性，提示可能是其神經(jīng)元耐受性的調(diào)節(jié)機制發(fā)生異常。根據(jù)基于記憶比較假設(shè)理論，先前聲音的記憶痕跡與聽覺信息輸入進行比較，代表一種預(yù)測聽覺輸入信息模型的升級，提示可能是預(yù)測加工過程受損。本研究則提示AD患者可能同時存在感覺輸入的耐受性水平受損和自上而下感覺輸入的預(yù)測編碼受損。

本研究結(jié)果顯示，AD患者的MMN波幅降低與注意轉(zhuǎn)換能力成正相關(guān)，提示AD患者的前注意信息加工異常能調(diào)控其行為表現(xiàn)。國內(nèi)外研究均顯示，前注意信息加工右大腦額葉和顳葉區(qū)參與［2-3］。國外研究也顯示，AD患者額葉、顳葉體積減小、萎縮、神經(jīng)元丟失、皮層厚度降低、廣泛的與大腦皮層和皮質(zhì)下腦區(qū)的功能連接異常［13-14］。本研究提示AD患者的前注意加工機制異常可能是額-顳葉的神經(jīng)環(huán)路異常，或神經(jīng)元功能障礙所致。額-顳葉的神經(jīng)通路的異常直接調(diào)控AD患者的前注意自動信息加工編碼和提取。進一步說明可以通過額-顳葉神經(jīng)通路的異常情況預(yù)測AD患者的病程進展，即可能作為AD的一個生物學(xué)標(biāo)記。這條神經(jīng)通路影響前注意自動信息加工障礙的具體神經(jīng)病理機制有待于縱向研究證實。

本研究觀察例數(shù)較少，是一個橫斷面研究，下一步本研究組將擴大樣本量，結(jié)合高空間分辨的fMRI技術(shù)進行前瞻性研究，并深入探討AD患者的易感性生物學(xué)指標(biāo)。

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