張 豹 崔姍姍 張詒鳳 付明燕 張汝建

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,山東 泰安 271000)

幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，Hp)自1983年由澳大利亞學(xué)者 Warren和 Marshall從胃黏膜活檢組織中成功分離后，人類對Hp的研究就從未間斷過。經(jīng)大量臨床研究證實，幽門螺旋桿菌與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，最常見的疾病是消化性潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和胃癌等。臨床上通過藥物根除幽門螺旋桿菌，能提高消化性潰瘍的治愈率，降低復(fù)發(fā)率，獲得臨床醫(yī)生的一致認可。目前國內(nèi)根除幽門螺旋桿菌的方案多推薦質(zhì)子泵抑制劑加兩種抗生素(即標準三聯(lián))的7日療法[1]，而在美國多推薦采用 10日或 14日療程[2]。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，幽門螺旋桿菌耐藥性增強，而將“標準三聯(lián)”療法療程延長，能否帶來更好的療效和安全性報道不多。本研究采用國內(nèi)常用標準三聯(lián)：泮托拉唑、克拉霉素、阿莫西林，通過觀察比較不同療程的HP根除率、潰瘍愈合率及不良反應(yīng)發(fā)生率,了解療程對療效的影響，以尋求合理治療時間。

1 資料和方法

1.1臨床資料 所選病例均來自泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化科，于2012年7月～2013年6月因反酸、燒心、上腹痛來院就診的病人，并經(jīng)電子胃鏡檢查，并同時行14C尿素呼氣試驗(UBT)檢查確診為Hp陽性的消化性潰瘍患者。共選擇120例病人，年齡在20～65歲。經(jīng)電子胃鏡檢查，所選病例在治療前潰瘍直徑約0.4～1.0 cm。排除標準是：(1)嚴重的心肺、肝臟、腎臟功能不全，(2)治療前4周內(nèi)有抗生素和H2受體阻滯劑(H2RA)、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)用藥史及2周內(nèi)規(guī)律服用非甾體類抗炎藥物者，(3)既往幽門螺旋桿菌治療史，(4)既往上消化道疾病手術(shù)史，(5)嚴重的精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病，(6)目前懷孕或哺乳期婦女，(7)對研究方案中藥物過敏者。所有研究均獲得患者的知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 根據(jù)Maastricht-3共識[3]及相關(guān)文獻[4]，我們采用標準三聯(lián)療法:泮托拉唑(湖南健朗藥業(yè)有限責任公司)、阿莫西林(山東淄博新達制藥有限公司)、克拉霉素(山東魯抗辰欣藥業(yè))。泮托拉唑40 mg，每日2次，阿莫西林1.0 g每日2次，克拉霉素0.5 g，每日2次。泮托拉唑于飯前半小時服藥，阿莫西林和克拉霉素于飯后半小時服藥。隨機將患者分為A、B、C 3 組, 每組各40 例, 每組用藥方案相同,但服藥療程不同, A 組服藥7日,B組服藥10日, C組服藥14日。每組病例在年齡、性別、病情等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3觀察指標 每組患者按療程完成治療結(jié)束后滿4周來院，復(fù)查電子胃鏡和14C尿素呼氣試驗，了解消化性潰瘍愈合情況及幽門螺旋桿菌根除情況，并評價藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判訂標準[5]消化性潰瘍：痊愈:內(nèi)鏡下潰瘍完全愈合，周圍無紅腫等炎癥反應(yīng);顯效:內(nèi)鏡下潰瘍完全愈合,但周圍仍有紅腫等炎癥反應(yīng);有效:內(nèi)鏡下潰瘍面積較治療前縮小超過50 %;無效:內(nèi)鏡下潰瘍面積較治療前縮小不足50 %;總有效=痊愈+顯效+有效。幽門螺旋桿菌的根除[6]：14C尿素呼氣試驗(UBT)檢查Hp陽性轉(zhuǎn)為陰性。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 各組的Hp根除率和潰瘍愈合率均用按意愿治療(intention-to-treat, ITT)和符合方案集分析(perprotocol, PP)進行評價。本實驗數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件，進行統(tǒng)計分析，計量資料用方差分析,計數(shù)資料用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究結(jié)束實際共完成病例114例，其中3例病人失訪，3例病人未按規(guī)定服藥，具體情況見表1。

表1 各組患者一般資料

2.1Hp根除率 ITT分析和PP分析，兩者結(jié)果一致。A組與B組和C組之間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。B組和C組之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組患者HP根除情況見表2。

表2 各組HP根除率比較

2.2潰瘍愈合率 ITT分析和PP分析，兩者結(jié)果一致。A組、B組、C組之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于遠期療效觀察，未納入本次研究。具體詳見表3。

表3 各組HP愈合率比較

2.3不良反應(yīng)發(fā)生率 A、B、C三組患者治療前后行血常規(guī)、肝功、腎功、血無機離子檢查，均無明顯變化。A組不良反應(yīng) 2例,B組不良反應(yīng)2例,C組不良反應(yīng)8例,所有不良反應(yīng)癥狀輕微，患者均可耐受，停藥后癥狀自行消失，未作特殊處理。A組和 B組不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于 C組(P<0.05),而 A組與 B組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組患者不良反應(yīng)情況，詳見表4。

表4 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況及發(fā)生率

3 討 論

消化性潰瘍病是消化系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病,全球約有 5%～10%的人一生中患過此病。消化性潰瘍最常見的是胃潰瘍和十二指腸潰瘍，在臨床上表現(xiàn)為慢性、周期性、節(jié)律性疼痛，常伴有上腹脹、噯氣、反酸等癥狀，也可無明顯癥狀或癥狀較輕微，不為患者所注意。消化性潰瘍是一種多因素所致的疾病，其中最常見的原因是幽門螺旋桿菌感染和服用非甾體抗炎藥(NSAID)。幽門螺旋桿菌引起消化性潰瘍主要基于兩個方面的證據(jù)：(1)在消化性潰瘍患者的人群中，幽門螺旋桿菌檢出率比對照的普通人群高。(2)根除幽門螺旋桿菌可降低消化性潰瘍復(fù)發(fā)率，如單純用常規(guī)抑酸治療愈合的潰瘍，復(fù)發(fā)率為50%～70%,而根除 HP可使?jié)兡陱?fù)發(fā)率降至 5%以下,這就證明去除病因后,消化性潰瘍可獲治愈[4]。根除 Hp使絕大多數(shù)消化性潰瘍不再是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，而是可徹底治愈[7]。

全球半數(shù)人口曾經(jīng)感染幽門螺旋桿菌[8]，流行病學(xué)調(diào)查表明，我國 Hp感染率總體上仍然很高，成人中感染率達 40%～60%[9]， Hp治療方案一直是廣大臨床醫(yī)師研究的熱點。理想的 Hp根除方案應(yīng)符合：根除率達到≥90%(PP分析)或≥80%(ITT分析)，潰瘍愈合迅速、癥狀消失快，患者依從性好，耐藥率低，治療簡便和價格便宜等[10]。2007年江西廬山第三次全國Hp會議共識,也把PPI聯(lián)合 2種抗生素的1周“三聯(lián)”療法作為根除 Hp治療的一線推薦方案首選。傳統(tǒng)“三聯(lián)”療法是“奧美拉唑、阿莫西林、甲硝唑或克拉霉素”。奧美拉唑是第一個用于臨床的苯丙咪唑類PPI，為單烷氧基吡啶化合物，服藥2h后血漿濃度達高峰，半衰期約1h。單劑量的生物利用度為35%，多劑量生物利用度增至60%。而泮托拉唑是新一代PPI制劑，可通過 H+-K+-ATP酶的活性抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌[11]。泮托拉唑為合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶環(huán) 4位上去甲基并與硫酸鹽結(jié)合，在壁細胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次硫酰胺，與膜表面的 H+/H+-ATP酶第 5，6節(jié)段的半胱氨酸作用，形成復(fù)合物使酶失活。其生物利用度比奧美拉唑提高 7倍，對壁細胞的選擇性更專一。因為泮托拉唑更高的選擇性，在分子水平上泮托拉唑比奧美拉唑和蘭索拉唑的作用更為準確；泮托拉唑既可降低胃酸的基礎(chǔ)水平，又可減少餐后胃酸的分泌，還具有抗菌活性， Hp根除率高[12]。目前幽門螺旋桿菌根除率隨著抗生素的廣泛耐藥而逐年下降。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺旋桿菌學(xué)組于2005年3月-2006年5月，完成了一項涉及全國16個省市，包括20多個中心的大規(guī)模幽門螺旋桿菌耐藥(包括對阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素耐藥)流行病學(xué)調(diào)查和耐藥原因分析，其結(jié)果顯示甲硝唑耐藥率為50%～100%(平均73.3%)，克拉霉素耐藥率為0～40%(平均23.9%)，阿莫西林耐藥率為0～2.7%。尤其是甲硝唑有明顯的地區(qū)差異[13]。傳統(tǒng)三聯(lián) 7日療法早期Hp根除率較高，F(xiàn)revel M等人[14]研究發(fā)現(xiàn)Hp根除率達到94. 0%。但近年來文獻報道，傳統(tǒng)三聯(lián)療法的根除率已降至 66.6%[15]。國外學(xué)者研究表明，標準三聯(lián)療法的療程從 7日延長至 10日或 14日，根除率較前能得到提高[16]。

此次研究結(jié)果：“泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素”的三聯(lián)療法，標準的7日療法Hp根除率雖較往年明顯偏低，根除率為71.1%，但通過延長療程，改為10日和14日，仍取得理想效果。10日療法Hp根除率為89.7%，14日療法Hp根除率為94.6%，兩者與7日療法比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，10日和14日Hp根除率無顯著差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。潰瘍愈合率在三組未見顯著差異，說明7日療法已取得較高潰瘍愈合。在不良反應(yīng)反面，14日療法明顯高于7日和10日療法，與后兩者比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。而7日療法和10日療法之間，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，無統(tǒng)計學(xué)意義。本結(jié)果與任紅兵等人[17]的研究結(jié)果不同，分析其原因可能是與其觀察病例數(shù)較少，用藥劑量較此次研究低有關(guān)。因此可以認為泮托拉唑、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián) 10日療法為最佳治療時間,可考慮作為本地區(qū)根除Hp感染的消化性潰瘍較為理想的方案。因幽門螺旋桿菌耐藥性有地區(qū)差異性，能否推廣仍需多中心大樣本研究。有條件者可行幽門螺旋桿菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗，以獲得最佳治療效果。

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