傅書勇 張 方

基于最優(yōu)化理論的藥物不良反應(yīng)率問題研究

傅書勇 張 方

目的研究制藥企業(yè)在選擇藥物不良反應(yīng)率時(shí)的行為。方法博弈論方法。結(jié)果與結(jié)論制藥企業(yè)在選擇藥物不良反應(yīng)率時(shí)，會考慮以下選擇，若隱瞞藥物真實(shí)的、較高的不良反應(yīng)率雖然會存在一定的不良反應(yīng)率發(fā)生的事件概率，但可以實(shí)現(xiàn)更多的銷售，即使發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，擴(kuò)大的銷售額或許也可以彌補(bǔ)這些損失；而若如實(shí)的公布這些不良反應(yīng)率則有可能會影響銷售，若降低不良反應(yīng)率則會增加成本。因此，制藥企業(yè)會在隱瞞不良反應(yīng)率和降低不良反應(yīng)率之間進(jìn)行博弈，而患者則會根據(jù)藥物不良反應(yīng)率來選擇藥物，也能制約制藥企業(yè)對藥物不良反應(yīng)率的選擇。

制藥企業(yè)；患者；藥物不良反應(yīng)率；博弈

2012年，據(jù)英國媒體曝料稱，羅氏公司因?yàn)殡[瞞了1.5萬例致死和6.5萬例不良反應(yīng)報(bào)告而被歐洲藥品監(jiān)管部門緊急調(diào)查。此次事件涉及8種藥品，這些藥品在一些領(lǐng)域尤其是癌癥治療領(lǐng)域，銷售量很大。如美羅華一種藥物，去年的全球銷售額就達(dá)到了 60億瑞士法郎。此次事件可能會對市場造成一定的影響，將使醫(yī)生在給羅氏藥品開處方時(shí)持慎重態(tài)度[1]。

2009年，據(jù)合肥市司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所對李立力連續(xù)服用替比夫定的死因給出最終結(jié)論是李立力死于“服用‘替比夫定’所致的肌損害基礎(chǔ)上，……導(dǎo)致廣泛的橫紋肌溶解引起多器官功能衰竭”。在此之前，浙江寧波、金華等地共發(fā)生5起因該藥引發(fā)的不良反應(yīng)病例，其中有2例死亡。而國內(nèi)一些患者論壇上，也有人反映在服用“素比伏”后出現(xiàn)心慌、無力、嘔吐、休克等癥狀。而在“素比伏”的說明書中，并未做出相關(guān)的副作用警告[2]。

通過對上述兩則不良反應(yīng)的案例分析可知，國際知名藥企不愿意將真實(shí)的、可能會引起更多恐慌的藥物不良反應(yīng)問題公諸于世，是因?yàn)閾?dān)心市場銷量的影響。制藥企業(yè)一般會有兩種選擇，一種是將真實(shí)的不良反應(yīng)率及時(shí)告訴市場，這種做法可能影響藥物市場銷量；另一種是隱瞞真相，可能會提高銷量，但是會增加患者風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)的選擇是市場銷量或市場銷售利潤的增加能否超過患者增加風(fēng)險(xiǎn)后的賠償，若是能超過這種賠償，則制藥企業(yè)會選擇隱瞞不良反應(yīng)率。事實(shí)上，制藥企業(yè)所面臨的不良反應(yīng)率賠償金與其巨大的銷售額和利潤相比，是微不足道的，或者是對不良反應(yīng)率產(chǎn)生的賠償金額或許要遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于其隱瞞這些不良反應(yīng)率而獲得的利潤。而這種損失對與受害的患者來說，則是致命的。制藥企業(yè)選擇的不良反應(yīng)率與患者的選擇存在一定差異，這種差異產(chǎn)生的原因及其路徑則是本文研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

1 患者對不良反應(yīng)率的偏好

假設(shè)藥物不良反應(yīng)率是 r，由于藥物不良反應(yīng)率與藥物安全性有關(guān)系，所以，方便起見，假設(shè) s是藥物安全性系數(shù)，安全性系數(shù)與不良反應(yīng)率之間的關(guān)系是s=1/r，在處方藥物和部分非處方藥物的購買過程中，醫(yī)生具有較大的決策權(quán)，暫時(shí)不考慮醫(yī)生的道德風(fēng)險(xiǎn)問題，假設(shè)醫(yī)生能夠代表患者利益，這種假設(shè)具有一定的合理性，若遇到嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，醫(yī)生要承擔(dān)巨大的風(fēng)險(xiǎn)，如遭遇行政處罰或患者的報(bào)復(fù)等，因此，為了直接、簡單的研究事物發(fā)展規(guī)律，本文直接從患者角度出發(fā)，不考慮醫(yī)生利益問題。假設(shè)患者具有以下偏好：

參數(shù)θ是一種患者的藥物安全性（對應(yīng)不良反應(yīng)率）偏好參數(shù)，在價(jià)格一定的條件下，患者會選擇安全性較高的藥物，相比之下，參數(shù)θ的值較大時(shí)，說明患者愿意為較高的安全性支付更高的價(jià)格[3]。假設(shè)θ是服從某種概率密度函數(shù)f (θ)，在區(qū)間[0,+∞]中具有累計(jì)分布函數(shù)F(θ)，是增函數(shù)F(0)=0，其中，F(xiàn)(+∞)=+∞，F(xiàn)(θ)也可以看作是偏好參數(shù)小于θ消費(fèi)者的比例。在市場中，對于給定安全性系數(shù)和藥物價(jià)格，患者購買藥物的可能性是θs≥p時(shí)的概率，市場中的需求是D(p)=N[1(p/s)]，N是購買某種藥物的患者人數(shù)。

2 患者與制藥企業(yè)的藥物安全性選擇

2.1 患者安全性選擇假設(shè)制藥企業(yè)關(guān)心藥物價(jià)格 p和藥物安全性 s，p=P(q,s)表示逆需求曲線，即藥物需求量為q、安全性為s的藥物價(jià)格。安全性越高，藥物價(jià)格就會越高。假設(shè)藥物成本是C=C(q,c)，表示安全性為s、需求量為q的藥物成本，這個(gè)成本會隨著安全性的增加而增加，也就是說，要使藥物具有更高的安全性，必須投入大量的資金。從社會福利的角度來看，會選擇某種安全性s、需求量 q，讓患者剩余與藥物成本之間的差值最小，即W(q,s)=P(x,s)dx－C(q,s)，最優(yōu)化條件是：

（1）和（2）表示對安全性的選擇，患者總剩余對安全性偏導(dǎo)等于該藥物關(guān)于安全性的邊際成本。由于 P(x,s)是患者為藥物安全性支付的價(jià)格，因此可以看作是患者x對藥物增加一單位安全性s的支付意愿，Ps(x,s)則是邊際患者藥物安全性的邊際價(jià)值，Ps(x,s)dx是患者藥物安全性的邊際價(jià)值，是指患者平均藥物安全性的邊際價(jià)值[4]。

2.2 制藥企業(yè)藥物安全性選擇對于制藥企業(yè)來說，可能不關(guān)心患者剩余而關(guān)心自身利潤情況，其利潤函數(shù)為：)；最優(yōu)化條

從方程（4）可以看出，制藥企業(yè)的最優(yōu)化選擇是患者藥物安全性的邊際價(jià)值等于藥物安全性的邊際成本。

對于藥物安全性的選擇問題上，比較患者最優(yōu)化與制藥企業(yè)最優(yōu)化可以發(fā)現(xiàn)，患者最優(yōu)化關(guān)注的是安全性的提高對所有患者的影響，即邊際患者藥物安全性的邊際價(jià)值，而制藥企業(yè)關(guān)注的是安全性的提高對邊際患者的影響，即提高一單位安全性，產(chǎn)生的額外收益。由此可見，患者最優(yōu)化與制藥企業(yè)最優(yōu)化的目標(biāo)可能存在差異，患者追求增加一單位藥物安全性對所有患者價(jià)值的影響，而制藥企業(yè)則追求增加一藥物單位安全性的收益有多大。一般情況下，二者選擇的安全性水平是不同的。

2.3 患者與制藥企業(yè)的藥物安全性選擇利用前面的假設(shè)，并將N取1，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，所以市場需求為D(p)=1－F(p/s)，即D(p)=1－F(p/s)，取其反函數(shù)p=P(q,s)=Sf-1(1－q)，為，患者對安全性的平均評價(jià)是，制藥企業(yè)的最優(yōu)決策是關(guān)心邊際消費(fèi)者的邊際評價(jià)，即Ps(q,s)= F-1(1－q)，由于F-1(1－q)是增函數(shù)，所以x≤q，F(xiàn)-1(1－x)≥F-1(1－q)。

為了說明患者最優(yōu)化與制藥企業(yè)最優(yōu)化所選擇的質(zhì)量水平存在差異，現(xiàn)假設(shè)安全性偏好系數(shù)θ在區(qū)間[0,1]上均勻分布，則D(p)=q=1－F(p/s)=1－p/s，整理可得：p=s(1－q)，由此可知，患者安全性最優(yōu)選擇是，而制藥企業(yè)的最優(yōu)選擇是Ps(q,s)，即在藥物供給一定的情況下，制藥企業(yè)的安全性供給不足，也就是說，在市場均衡銷量不變的情況下，制藥企業(yè)提供的藥物不良反應(yīng)率要低于患者所需要的（最優(yōu)的）。

若是考慮藥物安全性成本問題，則可以比較患者最優(yōu)和制藥企業(yè)最優(yōu)時(shí)的藥物供給及質(zhì)量水平?，F(xiàn)假設(shè)一個(gè)簡單的成本模型，符合上述相關(guān)假設(shè)，即假設(shè)某藥物的成本與供給量和藥物安全性有關(guān)，即，則可以由（1）、（2）可以求出，q=2/3，；則可以由（3）、（4）可以求出，由此可見，在藥物安全性不變的情況下，企業(yè)藥物供給量要少于患者所需要的（最優(yōu)的）藥物需求量。

3 減少藥物不良反應(yīng)率的對策

3.1 加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)問題的懲罰對于患者來說，一旦了解到某種藥物存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，就會大幅度的減少對該種藥物的購買，制藥企業(yè)還要面臨大量的經(jīng)濟(jì)賠償，另外政府部門還會強(qiáng)制將該藥物退出市場，因此，作為制藥企業(yè)已經(jīng)了解到，一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其后果是非常嚴(yán)重的，所以會嚴(yán)格控制不良反應(yīng)發(fā)生率，減少嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，以降低被懲罰的概率；否則，制藥企業(yè)就會心存僥幸心理，會在可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)率的情況下隱瞞事實(shí)而獲得更多銷量，得到更多利潤，以彌補(bǔ)可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件所遭受的懲罰。

3.2 政府相關(guān)部門要加強(qiáng)對制藥企業(yè)的藥物試驗(yàn)及不良反應(yīng)率的披露工作從實(shí)踐來看，很多嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件都是與制藥企業(yè)前期的試驗(yàn)控制有關(guān)，政府要加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)試驗(yàn)的監(jiān)督與控制，從而降低藥物不良反應(yīng)事件的發(fā)生，如除了監(jiān)督企業(yè)三期臨床試驗(yàn)外，在四期臨床試驗(yàn)過程中，適當(dāng)擴(kuò)大適用人群，并及時(shí)監(jiān)控藥物在不同年齡、性別、種族等患者中的不良反應(yīng)事件，從而避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3.3 制藥企業(yè)及時(shí)向市場透露藥物不良反應(yīng)事件的信息對于患者而言，若不了解更多藥物不良反應(yīng)事件的內(nèi)幕，一旦聽說某種藥物發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，就會拒絕購買，影響了制藥企業(yè)披露真實(shí)不良反應(yīng)事件的積極性，因此，從藥企角度應(yīng)加強(qiáng)對藥物不良反應(yīng)事件的跟蹤報(bào)道，及時(shí)減少患者的恐慌心理，穩(wěn)定藥物市場銷量，如及時(shí)報(bào)道與患者服用量、服用方法、身體狀況有關(guān)，而與藥物無關(guān)的不良反應(yīng)事件[5]。

總之，要想控制藥物安全性，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生，要綜合考慮企業(yè)與患者之間的博弈問題，對于某些藥物來說，制藥企業(yè)會在利益中尋求平衡，一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件，僅靠患者的拒絕購買，不足以控制這些事件的發(fā)生概率，政府必須有所為，從監(jiān)管和信息披露角度來控制不良反應(yīng)事件的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩椭扑幤髽I(yè)的合理開發(fā)新藥。

[1] 韓偉,劉瑞麗.藥物不良反應(yīng)的原因分析及解決方法[J].醫(yī)藥論壇雜志,2009,30(2).

[2] 姚立,李春來.淺談藥品不良反應(yīng)及合理用藥[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(35).

[3] 趙國英.藥物不良反應(yīng)發(fā)生原因及護(hù)理對策[J].中國農(nóng)村衛(wèi)生事業(yè)管理,2006,26(5).

[4] 張維迎.博弈論與信息經(jīng)濟(jì)學(xué)[M].上海:上海人民出版社, 2007:35-38.

[5] 阿維納什·K·迪克西特.經(jīng)濟(jì)理論中的最優(yōu)化方法[M].2版.上海:上海人民出版社,2006:56-58.

The Research for the Rate of Adverse Drug Reaction Based on Optimization Theory

Fu Shuyong Zhang Fang

ObjectiveTo study the pharmaceutical enterprises′behaviors in the selection of adverse drug reaction rate.MethodsThe game theory.Results and ConclusionThe decision maker of the pharmaceutical enterprises in the selection of adverse drug reaction rate,will consider the following options,if they conceal the truth and higher rate of the adverse reaction,though there are some adverse effect rate of event probability,but they can achieve more sales,even if there was a serious adverse event,expand sales may also can make up for these losses;and if they announce these adverse reaction rate,that is likely to affect sales,if they have to reduce adverse reaction rate,that will increase the cost,therefore,pharmaceutical companies will make game between concealing adverse reaction rate and reduce the adverse reaction rate,while patients have to choose drugs according to the adverse drug reaction rate,that can also control the pharmaceutical enterprises of adverse drug reaction rate selection.

Pharmaceutical enterprises;Patients;Drug adverse reaction rate;Game

R965

A

1673-5846(2014)01-0020-03

沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧沈陽 110016